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关键词： 心肌肥厚   循环炎症蛋白   心血管疾病   孟德尔随机化   因果关系   观察性研究   共定位   多变量孟德尔随机化  

摘要： 背景:心肌肥厚常会导致严重的心血管疾病,由于早期难以被发现,因此很难确诊。循环炎症蛋白被发现与心血管疾病有相当大的关联,但其与心肌肥厚关系的具体机制依然不明确。目的:采用多种孟德尔随机化的方法探究循环炎症蛋白和心肌肥厚间的关系。方法:采用GWAS Catalog数据库中的91个循环炎症蛋白数据库和最新版R11芬兰数据库中的心肌肥厚数据,利用双向两样本孟德尔随机化、多变量孟德尔随机化和全基因组关联研究共定位分析的方式探寻循环炎症蛋白和心肌肥厚的因果关系。用MR-PRESSO方法、Cochran’sQ检验、MR-Egger截距评估、留一法分析和漏斗图分析等敏感性检验的方式验证结果的准确性。结果与结论:(1)在双向两样本孟德尔随机化结果中主要用逆方差加权法(Inverse Variance Weighting,IVW)进行评估,发现T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平(IVW:P=0.046,OR=0.74,95%CI:0.66-1.00),裂隙趋化因子水平(IVW:P=2.1×10^(-2),OR=0.74,95%CI:0.556-0.95),Delta和Notch样表皮生长因子相关受体水平(IVW:P=3.7×10^(-4),OR=0.66,95%CI:0.49-0.87),白细胞介素2水平(IVW:P=3.8×10^(-3),OR=0.667,95%CI:0.50-0.88),硫酸转移酶1A1(IVW:P=1.42×10^(-2),OR=0.80,95%CI:0.67-0.96)对心肌肥厚具有单向因果作用。(2)在多变量孟德尔随机化中发现,T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平(IVW:P=1.39×10^(-2),OR=0.81,95%CI:0.69-0.96)和Delta和Notch样表皮生长因子相关受体水平(IVW:P=3.7×10^(-2),OR=0.73,95%CI:0.55-0.98)的结果为阳性,说明排除了其他和心肌肥厚具有影响的循环炎症蛋白影响后其结果依然显著。(3)在共定位中发现,T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平H3+H4=0.96,其中最显著的单核苷酸多态性为rs59570070,说明T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平和心肌肥厚存在内在联系。(4)敏感性结果无异常,说明无异质性和多效性影响结果。(5)结果证实,T细胞表面糖蛋白CD6异构体、裂隙趋化因子、Delta和Notch样表皮生长因子相关受体、白细胞介素2、硫酸转移酶1A1对心肌肥厚具有单向因果作用。T细胞表面糖蛋白CD6异构体和Delta和Notch样表皮生长因子相关受体影响最深,T细胞表面糖蛋白CD6异构体和心肌肥厚之间可能存在相关通路。由于孟德尔随机化研究需要大量的临床数据,因此常采用国际数据库中的欧洲样本分析,由于该分析方法在因果推断、精准医学及跨人群验证等方面具有重要优势,因此其研究结果对中国医学发展仍有重要意义。随着孟德尔随机化研究的深入,在一定意义上也推动了中国临床数据的收集和分析。未来可深入解析关键蛋白机制,结合多组学和临床验证,开发炎症标志物监测体系及新型抗炎疗法,从而推动心血管疾病的防控和个性化医疗发展。

关键词： 主动脉夹层   海马   神经元   肿瘤坏死因子α   Iba-1   工程化神经组织  

摘要： 背景:目前主动脉夹层对海马损伤的研究甚少,而联合检测血清离子钙接头蛋白分子1、肿瘤坏死因子α和核因子κB在主动脉夹层中的表达未见报道。目的:观察主动脉夹层小鼠模型海马组织形态学变化,探讨主动脉夹层小鼠海马肿瘤坏死因子α、核因子κB及离子钙接头蛋白分子1的表达及意义。方法:选取16只3周龄健康雄性C57BL/6小鼠,随机分成对照组和主动脉夹层组,每组8只。主动脉夹层组小鼠在给予β-氨基丙腈饮水4周之后,埋入血管紧张素Ⅱ微渗透泵3 d,建立主动脉夹层小鼠模型;正常对照组小鼠保持正常的饮食和饮水。模型建立完成后,测量小鼠升主动脉最大直径,行主动脉组织苏木精-伊红染色、EVG染色评估成模率,采用酶联免疫吸附试验检测血清中炎性因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6的水平;解剖取海马进行苏木精-伊红染色观察海马区域病理变化;Western blot检测海马中肿瘤坏死因子α、核因子κB以及小胶质细胞标志物离子钙接头蛋白分子1的蛋白表达。结果与结论:(1)与对照组相比,主动脉夹层组小鼠升主动脉最大直径明显增粗;(2)苏木精-伊红染色显示,主动脉夹层组小鼠主动脉中层明显增厚,主动脉壁结构破坏、紊乱;CA1和CA3区神经元排列疏松,体积缩小,核固缩深染;(3)主动脉夹层组血清中炎性因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平较对照组升高(P<0.01);(4)主动脉夹层组海马肿瘤坏死因子α、核因子κB、磷酸化核因子κB、离子钙接头蛋白分子1蛋白表达较对照组增多(P<0.05);(5)结果表明,主动脉夹层模型小鼠海马神经元损伤,可能与小胶质细胞活化和肿瘤坏死因子α、核因子κB蛋白表达升高有关。

关键词： 颞下颌关节骨关节炎   软骨基质降解   滑膜炎   氧化应激   软骨细胞肥大   软骨细胞调亡   铁死亡   血管生成   细胞外囊泡   工程化组织构建  

摘要： 背景:目前颞下颌关节骨关节炎的发病机制不明确,传统临床治疗策略是缓解疼痛和减少炎症等对症治疗,可在一定程度上阻止疾病的进展,但无法逆转软骨的破坏。软骨退变作为颞下颌关节骨关节炎发生最主要的病理特征之一,越来越多的研究集中在其发生机制,旨在为颞下颌关节的再生提供理想的治疗方案。目的:对颞下颌关节骨关节炎软骨退变机制的研究进展进行综述。方法:以“颞下颌关节骨关节炎,软骨基质降解,滑膜炎,氧化应激,软骨细胞肥大,软骨细胞凋亡,铁死亡,自噬,软骨血管生成,细胞外囊泡”为中文检索词,以“temporomandibuar joint osteoarthritis,degradation of cartilage matrix,synovitis,oxidativestress,chondrocyte hypertrophy,chondrocyte apoptosis,ferroptosis,autophagy,angiogenesis,extracellular vesicles”为英文检索词,分别在PubMed数据库和中国知网进行文献检索,检索时限为2004年1月至2024年10月。通过分析和阅读文献进行筛选,按照纳入排除标准最终纳入81篇文献进行综述。结果与结论:(1)软骨基质降解酶分泌增加,引起软骨基质的降解,导致软骨退变;(2)滑膜炎通过巨噬细胞M1型极化及炎性递质的产生促进软骨退变;(3)氧化应激通过活性氧的过度产生加重炎症反应促进软骨退变;(4)软骨细胞表型变化及死亡,导致软骨基质合成的减少,导致软骨退变;(5)软骨下骨的血管穿透钙化软骨层到达软骨浅层,破坏软骨的结构,致软骨退变;(6)炎症状态下血清来源的细胞外囊泡携带的生物活性物质也会促进颞下颌关节骨关节炎软骨退变。

关键词： 阿尔茨海默病   体质量指数   肌少症   两步孟德尔随机化   中介分析   因果关联  

摘要： 背景:阿尔茨海默病与肌少症相关,但因果关系尚未得到证实。探究老龄化人口中最常见的2个残疾负担疾病——阿尔茨海默病与肌少症的因果关系及可能的中介因素对进一步缓解国内老年人医疗保健成本与社会经济负担具有一定意义。目的:使用孟德尔随机化研究探索普通人群中阿尔茨海默病与肌少症之间的潜在因果关系,并探讨体质量指数在其中的作用。方法:采用基于公开的欧洲人群全基因组关联研究(GWAS)的双样本孟德尔随机化分析来推断因果关系,研究设计采用单变量孟德尔随机化和中介分析。通过综合流行病学单位(IEU)数据库,选择ieu-b-2作为阿尔茨海默病数据集(样本量为63 926),ieu-b-4816作为体质量指数数据集(样本量为99 998),ebi-a-GCST90000027作为四肢瘦体质量数据集(样本量为244 730),ukb-b-7478作为左手握力数据集(样本量为461026),ukb-b-10215作为右手握力数据集(样本量为461089),ukb-b-4711作为步行速度数据集(样本量为459915)。使用逆方差加权作为主要分析方法,并以多效性和异质性分析进行验证,采用Steiger方向性分析验证因果方向的合理性。结果与结论:(1)孟德尔随机化分析提供了阿尔茨海默病预测四肢瘦体质量风险(OR=1.009,95%CI:1.001-1.017,P=0.023)及步行速度(OR=1.010,95%CI:1.003-1.017,P=0.008)的证据,未观察到与握力的相关性;(2)阿尔茨海默病与体质量指数呈负相关(OR=0.893,95%CI:0.811-0.984,P=0.022);体质量指数与四肢瘦体质量呈正相关(OR=1.084,95%CI:1.031-1.141,P=0.002),与步行速度呈负相关(OR=0.975,95%CI:0.969-0.980,P <0.001);(3)中介分析表明阿尔茨海默病与和四肢瘦体质量及步行速度之间的因果关系部分由体质量指数介导,介导的比例分别为50.25%和32.11%;(4)结果表明基于大规模人群的遗传预测阿尔茨海默病是肌少症潜在的危险因素,且体质量指数在其中起到重要中介作用,这提示在临床工作中要关注阿尔茨海默病患者的肌肉状态,同时要对患者进行体质量管理,保持正常高值的体质量指数对阿尔茨海默病患者肌少症的发生具有一定的预防作用。然而,需要进一步的研究来验证该结论对其他种族的适用性。此次研究采用国际公共数据库进行分析,为中国人群阿尔茨海默病与肌少症的相关性研究提供了参考,同时提示体质量指数在其中发挥重要的中介作用,可为国人进一步防治肌少症提供借鉴。

关键词： 骨关节炎   雷公藤甲素   网络药理学   炎症   关节软骨   基质金属蛋白酶13   核因子κB信号通路   工程化组织构建  

摘要： 背景:骨关节炎是一种具有致残性的慢性关节退化性疾病,以持续性炎症和软骨破坏为主要病理特征。雷公藤甲素可用于治疗各种慢性关节疾病,但雷公藤甲素治疗骨关节炎的作用机制尚未明确。目的:通过网络药理学筛选雷公藤甲素治疗骨关节炎的有效靶点,并利用骨关节炎模型探讨雷公藤甲素对骨关节炎的治疗效果。方法:利用网络药理学预测雷公藤甲素治疗骨关节炎的潜在靶点和信号通路,之后应用分子对接技术对核心靶点进行验证。采用前交叉韧带横断术建立大鼠骨关节炎模型,造模8周后予雷公藤甲素及玻璃酸钠关节腔注射给药6周。干预6周后进行苏木精-伊红染色及番红O-固绿染色观察大鼠膝关节病理变化;ELISA法检测大鼠血清中炎症因子的水平;免疫组织化学染色法检测大鼠关节软骨中蛋白聚糖、含Ⅰ型血小板反应蛋白的解聚素金属蛋白酶5、Ⅱ型胶原蛋白、基质金属蛋白酶13的蛋白表达。结果与结论:(1)网络药理学结果表明,雷公藤甲素的作用靶点可能与抑制白细胞介素6、肿瘤坏死因子ɑ、白细胞介素1β、基质金属蛋白酶9等因子的释放,及NF-κB/JAK2-STAT3信号通路的过度活化相关;(2)雷公藤甲素可减轻骨关节炎大鼠的关节肿胀程度;改善关节软骨组织病理状态,维持软骨结构;降低骨关节炎大鼠血清中白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶3的水平;减少关节软骨中基质金属蛋白酶13和含Ⅰ型血小板反应蛋白的解聚素金属蛋白酶5的蛋白表达,增加软骨中Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的表达,达到保护软骨的作用。

关键词： 脱细胞支架   激光微图技术   细胞外基质   激光打孔   组织损伤   再细胞化   组织再生   工程化生物材料   组织工程  

摘要： 背景:在组织工程领域,脱细胞支架因生物相容性良好而被广泛应用;然而,由于其结构致密,它们常常面临细胞浸润不足的挑战。采用激光微孔加工技术对脱细胞支架进行结构改性,能够改善细胞的黏附与增殖。目的:总结激光微孔化脱细胞支架在组织再生中的研究进展。方法:在中国知网和PubMed数据库中检索相关文献,中文检索词为“脱细胞支架、激光微图技术、激光微孔化脱细胞支架、细胞外基质、激光打孔、组织再生”,英文检索词为“decellularized scaffold、laser micro-patterning technology、laser microporous decellularized scaffold、extracellular matrix、laser drilling、tissue regeneration”。根据纳入与排除标准筛选文献,最终纳入65篇文献进行分析与讨论。结果与结论:①激光微图技术可以选择性去除组织实现支架改性,激光处理对支架的孔隙结构、机械性能、细胞渗透性均会产生影响且影响可控。②为了获得最优的细胞整合与重塑效果,应考虑支架预处理、激光与脱细胞技术工艺顺序、激光参数设定、脱细胞工艺和孔隙结构因素。③目前,激光微孔化脱细胞支架的应用显示其可以促进组织修复,但需要解决组织热损伤的问题,根据组织对不同波长激光的吸收,合理选择激光类型是一种可行的解决方案。④激光微孔化脱细胞支架进行组织损伤修复有望实现临床转化,优化激光工艺、开展更大规模的生物安全性测试是未来的研究方向。

关键词： 免疫微环境   骨再生   骨免疫学   骨组织工程   巨噬细胞   小细胞外囊泡   生物材料  

摘要： 背景:局部免疫微环境在骨生成过程中起着重要的调节作用,免疫系统与骨骼系统有着千丝万缕的联系。目的:从免疫细胞调节微环境、小细胞外囊泡调节免疫反应和骨生物材料诱导免疫反应3个方面促进骨再生进行系统综述,阐明骨再生过程中的免疫调节机制。方法:检索PubMed数据库、中国知网、万方数据库及维普数据库中免疫微环境影响骨再生或骨组织修复的相关文献,以“骨免疫学,免疫微环境,小细胞外囊泡,骨再生,骨组织修复,生物材料,组织工程”为中文检索词,以“Osteoimmunology,Immune Microenvironment,Small Extracellular Vesicles,Bone Regeneration,Bone Tissue Repair,Biomaterials,Tissue Engineering”为英文检索词,删除重复和与研究目的无关文献,最后筛选出符合标准的92篇文献进行精读和综述。结果与结论:多种免疫细胞和骨细胞处于同一微环境,免疫细胞能够调控骨细胞的分化和活性,共同组成影响骨再生的免疫微环境。中性粒细胞在骨损伤初期能够显著降低局部炎症反应,为骨再生形成有利的微环境。M1型巨噬细胞能够清除异物和降低早期炎症反应,M2型巨噬细胞能够促进成骨标志物和因子的表达,共同在骨损伤的修复过程中发挥重要作用。B细胞和T细胞可直接或间接影响成骨细胞和破骨细胞的生成和活性,调节骨代谢,促进骨再生。小细胞外囊泡以旁分泌方式调节局部免疫微环境,促进骨损伤部位的骨生成和血管生成。生物材料表面的金属离子、表面亲水性、孔隙度、孔径、表面形态和表面粗糙度均能直接调节局部免疫反应,具有抗炎、促进血管生成和成骨的作用,从而加速骨再生。

关键词： 骨质疏松症   细胞焦亡   炎症因子   成骨细胞   破骨细胞   信号通路   工程化组织构建  

摘要： 背景:研究表明,细胞焦亡、炎症因子和骨质疏松之间存在密切关联。目的:以细胞焦亡的概述与相关炎症因子相互作用的关系为出发点,从成骨分化及破骨分化两个角度概述细胞焦亡与炎症因子对骨质疏松症发生机制的作用及研究进展。方法:由第一作者应用计算机检索各数据库建库至2024年发表的文献,以“细胞焦亡,炎症因子,骨质疏松,成骨细胞,破骨细胞,骨代谢,信号通路,综述”等为中文检索词检索中国知网、万方和维普数据库;以“Pyroptosis,inflammatory factors,Osteoporosis,osteoblasts,osteoclasts,bone metabolism,Signaling pathways,review”等为英文检索词检索PubMed数据库,按照入选标准最终纳入79篇文献进行综述。结果与结论:骨质疏松症的进展与炎症密切相关,并且细胞焦亡在其中起关键作用。免疫细胞等通过凋亡途径引发焦亡,促使白细胞介素18、白细胞介素1β和NLRP3等炎症因子分泌,构建炎症免疫微环境,经复杂信号通路调节骨代谢,致使骨吸收增强、骨形成减少,引发骨质疏松。先前的研究证实,抑制焦亡可抗炎并减缓骨质疏松症的进展,体外及动物模型也显示其能改善炎症性骨质流失。当前,细胞焦亡与骨质疏松症的研究存在局限:一方面,骨质疏松症的确切机制及细胞焦亡参与的发病机制不明,具体通路与调控机制待解;另一方面,靶向细胞焦亡的治疗策略尚处理论设想阶段,未经临床验证,药物不良反应未知。未来的研究重点是深入探究发病机制,尤其是细胞焦亡作用机制,确定潜在治疗靶点,深入研究焦亡信号通路及Gasdermin蛋白,开发新药,改善骨质疏松症的治疗效果。

关键词： CeO2 NPs   巨噬细胞极化   类风湿关节炎   滑膜炎   Transwell共培养   工程化微环境  

摘要： 背景:巨噬细胞极化对类风湿关节炎等慢性炎症性关节病具有关键作用。二氧化铈纳米粒(Cerium oxide nanoparticles,CeO_(2) NPs)在调节组织炎症微环境等生物医疗方面有广泛应用。目的:探究CeO_(2)NPs对巨噬细胞极化和炎症因子表达的作用,及对巨噬细胞和成纤维细胞的共培养体系炎症调控作用。方法:①分散CeO_(2) NPs,采用透射电子显微镜进行形态学观察。②对人白血病单核细胞(THP-1)诱导分化建立类风湿关节炎M1型巨噬细胞促炎细胞模型。将细胞分为M0组(未分化状态的巨噬细胞)、M1组(巨噬细胞造模成功)、CeO_(2) NPs处理组(在M1组基础上加入CeO_(2)NPs处理)、地塞米松对照组(在M1组基础上加入地塞米松处理),孵育48 h。用RT-qPCR、Western blot、流式细胞术检测CeO_(2) NPs对M1巨噬细胞炎性因子(内源性一氧化氮合酶、CD86、CD80)的表达和M1巨噬细胞表型(CD80、CD206)的影响。③建立巨噬细胞和成纤维细胞共培养体系,CeO_(2) NPs作用于上层巨噬细胞。观察CeO_(2) NPs对共培养体系中成纤维细胞的炎症因子(白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、环氧化酶2、内源性一氧化氮合酶)在mRNA和蛋白质水平表达的调控。结果与结论:①透射电子显微镜显示CeO_(2) NPs直径在(19.5±2.0)nm。②与M0组相比,M1组内源性一氧化氮合酶和CD86的mRNA,内源性一氧化氮合酶和CD80的蛋白表达上调;与M1组相比,CeO_(2) NPs处理组内源性一氧化氮合酶和CD86的mRNA、内源性一氧化氮合酶和CD80的蛋白表达下调;流式细胞术显示20 nm CeO_(2) NPs下调M1巨噬细胞数量。③与M1组相比,20 nm CeO_(2) NPs下调共培养体系HFL1细胞炎症因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、环氧化酶2、内源性一氧化氮合酶)的mRNA和蛋白表达。④结果表明,20 nm CeO_(2) NPs能通过抑制M1巨噬细胞促炎因子表达,缓解共培养体系炎症,为治疗类风湿关节炎等炎症性疾病提供新思路。

关键词： 氟暴露   原代神经细胞   Ca^(2+)转移   细胞凋亡   线粒体膜电位   线粒体损伤   线粒体相关内质网膜   钙转运通道  

摘要： 背景:前期研究发现持续过量氟暴露导致的神经细胞受损与Ca^(2+)超载有关,但Ca^(2+)在细胞内各钙库之间的流动转换和细胞凋亡损伤的作用机制尚不明确。目的:探讨氟暴露对原代神经细胞线粒体相关内质网膜内Ca^(2+)转运通道蛋白及细胞凋亡水平的影响。方法:体外培养新生SD大鼠原代神经细胞,培养至第7天采用神经元核特异性抗体NeuN行免疫荧光染色鉴定。神经细胞按照加氟浓度分为对照组(含0 mmol/L氟化钠)、低氟组(含0.5 mmol/L氟化钠)、高氟组(含1 mmol/L氟化钠),氟暴露24 h后光镜下观察细胞形态变化;蛋白免疫印迹检测凋亡相关蛋白BAX/BCL-2和钙转移相关通路VDAC1、GRP75、IP3R蛋白表达;RT-PCR检测钙转移相关通路VDAC1、GRP75、IP3R mRNA表达;线粒体Ca^(2+)探针Rhod-2AM检测Ca^(2+)水平;线粒体膜电位试剂盒检测线粒体膜电位变化;流式细胞术、TUNEL染色法检测细胞凋亡水平。结果与结论:①培养至第7天的神经细胞经鉴定纯度可达90%以上,杂质少,生长状态良好,细胞网络连接紧密,达到后续实验要求;②与对照组相比,低氟组和高氟组神经细胞聚团生长增多,突起断裂,胞体圆缩,细胞之间连接网络被破坏;与低氟组相比,高氟组细胞损伤变化更为明显;③与对照组比较,低氟组和高氟组VDAC1、GRP75、IP3R蛋白表达上调(P<0.05),凋亡相关蛋白BAX/BCL-2比值升高(P<0.05);与对照组相比,低氟组VDAC1、GRP75 mRNA表达明显上调(P<0.05),高氟组VDAC1、GRP75、IP3R mRNA表达显著上调(P<0.01);④氟暴露处理后细胞凋亡水平明显上升,且高氟组显著高于对照组和低氟组(P<0.01);⑤氟暴露处理后神经细胞线粒体Ca^(2+)浓度明显增加(P<0.05),线粒体膜电位下降(P<0.01),且高氟组损伤程度更为明显(P<0.05)。结果表明,氟暴露会损害原代神经细胞的形态结构,导致细胞内质网-线粒体间Ca^(2+)转移通路蛋白表达上调,线粒体Ca^(2+)超载,线粒体损伤,细胞凋亡水平升高。