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关键词： 运动   帕金森病   脑源性神经营养因子   神经保护   神经炎症   多巴胺   α-突触核蛋白   突触可塑性   神经元凋亡   非运动症状  

摘要： 背景:运动干预作为经济有效的非物理疗法,可有效上调脑源性神经营养因子表达进而防治帕金森病发生发展,但目前关于靶向脑源性神经营养因子的运动治疗策略在延缓帕金森病发生发展的潜在作用机制尚不明晰。目的:以脑源性神经营养因子和帕金森病的关系为切入点,分析帕金森病病理状态下运动对脑源性神经营养因子表达的特异性调控作用及机制,梳理脑源性神经营养因子介导下不同运动方式对帕金森病的改善效果,并阐明靶向脑源性神经营养因子的运动治疗策略在防治帕金森病的潜在作用机制,旨在为运动防治帕金森病提供新的理论依据。方法:以“帕金森病,脑源性神经营养因子,神经保护,多巴胺,神经元异常凋亡,神经炎症反应,突触可塑性,运动”等为中文检索词;以“Parkinson’s disease,BDNF,Neuroprotection,neuroinflammation,synaptic plasticity”等为英文检索词,分别检索中国知网、万方数据库、PubMed和Web of Science数据库,搜寻各数据库建库至2024年2月发表的所有研究文献,根据纳排标准共获得核心相关文献98篇。结果与结论:①在帕金森病理背景下,运动可通过促进肌因子鸢尾素大量分泌,并降低色氨酸-犬尿氨酸代谢途径紊乱特异性调控脑源性神经营养因子表达。②有氧运动,尤其是特殊有氧运动(动物:旋转杆步行/人类:北欧健走)以及多模式运动可显著上调脑源性神经营养因子表达,进而改善帕金森病的运动症状,此外脑源性神经营养因子还介导身心运动(太极拳)对帕金森病患者认知障碍和睡眠障碍等非运动症状的有效调节。③运动诱导的高表达脑源性神经营养因子可能通过上调抗炎因子白细胞介素10、神经生长因子β和转化生长因子β表达,下调促炎因子肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β表达,并抑制核转录因子κB信号通路表达降低小胶质细胞活性减轻神经炎症反应;增加酪氨酸羟化酶活性以促进多巴胺合成释放,并通过下调基质金属蛋白酶3及糖原合成酶激酶3β表达抑制α-突触核蛋白在丝氨酸129位点的磷酸化修饰,以防止神经异常凋亡;诱导突触效能的长时程增强发生,促进突触后致密区蛋白95及突触素大量表达以改善突触可塑性,发挥神经保护作。④鉴于脑源性神经营养因子在帕金森病发病进程及治疗中发挥重要作用,靶向脑源性神经营养因子的运动治疗策略将有助于推动帕金森病疾病“运动+药物”精准医疗的发展。但由于目前研究采用的运动处方较为单一,且研究焦点主要围绕运动症状而缺乏对非运动症状的考察,因此亟待学者采用更加统一和系统的运动处方,围绕非有氧运动类型对同一批帕金森病患者进行长期纵向跟踪研究,以此完善帕金森病运动防治领域研究的不足。

关键词： 阿尔茨海默病   生长相关蛋白-43   脑脊液   生物标志物   轻度认知障碍  

摘要： 目的:通过横断面及纵向观察研究探索脑脊液生长相关蛋白43(GAP-43)在阿尔茨海默病(AD)诊断中的价值,和对轻度认知障碍(MCI)向痴呆转化的预测价值。方法:根据认知状态将具有脑脊液GAP-43数据的787名受试者分为正常组(n=247)、MCI组(n=413)和痴呆组(n=127),采用Kruskal-Wallis检验比较组间差异。使用多元logistic模型检验了脑脊液GAP-43与不同认知状态间的相关性。采用受试者工作曲线(ROC)评估脑脊液GAP-43水平对AD的诊断效能,并与脑脊液核心标记物(Aβ,t-tau,p-tau)对AD的诊断效能进行比较。进一步将MCI患者依据5年随访期间是否进展为痴呆分为稳定型MCI(sMCI)和进展型MCI(pMCI)。采用Mann-Whitney u检验比较脑脊液GAP-43的组间差异;采用Cox回归模型检验脑脊液GAP-43与MCI向痴呆进展的相关性;采用ROC曲线评估脑脊液GAP-43水平预测MCI向痴呆进展的预测价值;采用Kaplan-Meier生存曲线评估脑脊液GAP-43水平与MCI向痴呆进展风险的关联。结果:横断面研究结果显示,痴呆组的脑脊液GAP-43水平显著高于正常组和MCI组(P<0.0001),脑脊液GAP-43是AD痴呆发病的独立危险因素(P=0.002),脑脊液GAP-43、Aβ、p-tau和t-tau对AD诊断的AUC分别为0.64、0.68、0.64和0.63。后续的随访分析显示,pMCI患者的脑脊液GAP-43水平显著高于sMCI患者(P<0.0001),并且脑脊液GAP-43是MCI向痴呆进展的独立危险因素(P=0.012);脑脊液GAP-43预测MCI进展为痴呆的AUC为0.75(P<0.0001,95%CI:0.69~0.80);脑脊液GAP-43水平高的MCI患者进展为痴呆的风险是脑脊液GAP-43水平低的MCI患者的3.45倍(P<0.0001,95%CI:2.17~5.43)。结论:脑脊液GAP-43水平可用于AD痴呆的诊断,其诊断效能与AD的脑脊液核心生物标志物(Aβ,p-tau,t-tau)相当。脑脊液GAP-43还能够预测MCI向痴呆的进展,并且是MCI向痴呆的进展的独立危险因素。

关键词： 高糖   血脑屏障   紧密连接   通透性   细胞凋亡   组蛋白去乙酰化酶4   工程化组织构建  

摘要： 背景:血脑屏障是保护中枢神经系统的重要结构,研究高糖对血脑屏障的影响对预防高糖导致的中枢神经系统损伤有重要意义。目的:探讨高糖对hCMEC/D3人脑微血管内皮细胞血脑屏障功能的潜在影响。方法:hCMEC/D3细胞分别以常规糖培养基(葡萄糖浓度25 mmol/L)和高糖培养基(葡萄糖浓度55 mmol/L)培养,光学显微镜观察细胞形态,CCK-8法检测细胞活力变化。采用Transwell小室将hCMEC/D3细胞系建立单层细胞血脑屏障模型,每日监测细胞跨膜电阻值变化,通过苯酚红透过率检测单层细胞的通透性,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blot检测细胞中Bcl-2、Bax、Caspase-3、ZO-1、Occludin、Claudin-1、组蛋白去乙酰化酶蛋白4的表达,ELISA检测细胞上清液中组蛋白去乙酰化酶水平,免疫荧光检测细胞中组蛋白去乙酰化酶4的表达。结果与结论:①高糖组细胞活力显著低于对照组(P<0.0001);②对照组细胞生长状态良好,交织成致密网状,突触间相互连接;高糖组细胞生长受抑,细胞间突触连接减少;③与对照组相比,高糖组跨膜电阻值降低(P<0.05),单层细胞膜苯酚红通透性增加(P<0.05),细胞凋亡率升高(P<0.01),Bax蛋白表达增加(P<0.0001),Caspase-3蛋白表达无明显变化(P>0.05),Bcl-2、ZO-1、Occludin、Claudin-1、组蛋白去乙酰化酶4蛋白表达降低(P<0.01,P<0.001,P<0.01,P<0.0001,P<0.01),组蛋白去乙酰化酶4荧光表达降低(P<0.001);④高糖组细胞上清液中组蛋白去乙酰化酶4水平低于对照组(P<0.05)。结果表明,高糖诱导hCEMCE/D3细胞凋亡增加,通透性增强,其机制可能与组蛋白去乙酰化酶4表达水平降低有关。

关键词： 抗阻运动   有氧运动   树突棘   Drebrin   Ras   APP/PS1小鼠   阿尔茨海默症  

摘要： 背景:研究表明,树突棘可塑性与阿尔茨海默症存在密切关系,抗阻或有氧运动对于改善认知功能障碍有一定疗效,但其作用机制尚不明确。目的:探讨有氧运动或抗阻运动对APP/PS1转基因小鼠海马CA1区树突棘可塑性的影响及作用。方法:选取3月龄APP/PS1雄性小鼠30只随机分为3组,模型组、抗阻运动组、有氧运动组,选取同月龄C57BL/6J小鼠作为空白组。抗阻运动组小鼠进行爬梯运动,有氧运动组小鼠进行跑台运动,共12周。运动干预结束后,水迷宫实验和Y迷宫新臂检测小鼠行为学变化;苏木精-伊红染色、尼氏、高尔基染色、电镜观察小鼠大脑海马区神经元形态、尼氏小体、树突棘、突触超微结构变化;Western blot印迹分析法检测海马β-淀粉样蛋白_(1-42)、Ras、Drebrin的蛋白表达。结果与结论:①模型组小鼠连续5 d逃避潜伏期延长(P<0.05,P<0.01),进入Y迷宫新臂的次数显著减少(P<0.01),海马CA1区树突棘密度及海马组织内Ras、Drebrin表达均低于正常组(P<0.01),海马组织内β-淀粉样蛋白_(1-42)表达高于正常组(P<0.01);抗阻运动组或有氧运动组小鼠小鼠连续5d逃避潜伏期缩短(P<0.05,P<0.01),进入Y迷宫新臂的次数明显增加,海马CA1区树突棘密度及海马组织内Ras、Drebrin表达均高于模型组(P<0.01),海马组织内β-淀粉样蛋白1-42表达低于模型组(P<0.01)。②结果说明,长期规律有氧运动或抗阻运动干预能够改善海马CA1区树突棘密度数量及突触可塑性,增强阿尔茨海默症小鼠的空间学习记忆能力,而这可能与海马Ras、Drebrin蛋白表达提高有关。

关键词： M2巨噬细胞   外泌体   小胶质细胞   炎症   NF-κB信号通路   神经病理性疼痛   极化  

摘要： 背景:目前对于M2型巨噬细胞衍生外泌体的研究多集中于促进伤口愈合及成骨细胞的增殖和分化,而很少有研究关注其对小胶质细胞表型的调控作用。目的:探讨M2型巨噬细胞衍生外泌体对于小胶质细胞的表型调控作用及分子机制。方法:①提取骨髓原代巨噬细胞,用50 ng/m L白细胞介素4刺激巨噬细胞24 h促进巨噬细胞M2型极化,流式细胞术和细胞免疫荧光鉴定M2型巨噬细胞标志物CD206;②提取和鉴定M2型巨噬细胞衍生外泌体;③将小胶质细胞BV2随机分为3组:对照组、脂多糖组、治疗组,对照组不做处理,脂多糖组加入500 ng/m L脂多糖干预24 h,治疗组同时加入500 ng/m L脂多糖和25μg/m L M2型巨噬细胞衍生外泌体干预24 h,ELISA检测培养上清中肿瘤坏死因子α和白细胞介素10的分泌量,q RT-PCR检测细胞中诱导型一氧化氮合酶、精氨酸酶1、白细胞介素1β和白细胞介素10的m RNA表达,Western blot检测诱导型一氧化氮合酶、精氨酸酶1的蛋白表达以及核因子κB信号通路相关蛋白表达。结果与结论:①ELISA结果显示,与对照组相比,脂多糖组肿瘤坏死因子α分泌明显增多;与脂多糖组相比,治疗组肿瘤坏死因子α的分泌减少而白细胞介素10的分泌增多;②q RT-PCR结果显示,与对照组相比,脂多糖组白细胞介素1β、诱导型一氧化氮合酶m RNA表达升高;与脂多糖组相比,治疗组白细胞介素1β、诱导型一氧化氮合酶m RNA表达降低,白细胞介素10、精氨酸酶1 m RNA表达升高;③Western blot结果显示,与对照组相比,脂多糖组诱导型一氧化氮合酶蛋白表达升高;与脂多糖组相比,治疗组诱导型一氧化氮合酶蛋白表达降低,而精氨酸酶1蛋白表达升高;(4)与对照组相比,脂多糖组核因子κB信号通路中P65、p-IκB-α蛋白表达降低;与脂多糖组相比,治疗组P65、p-IκB-α蛋白表达升高。结果表明:M2型巨噬细胞衍生外泌体可以显著抑制脂多糖诱导小胶质细胞的炎症反应,促进抗炎因子白细胞介素10的表达,抑制促炎因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β的表达,促进小胶质细胞表型由M1型向M2型极化,其机制可能与M2型巨噬细胞衍生外泌体抑制核因子κB信号通路激活有关。

关键词： 环境状况   健康   饮食习惯   慢性炎症   双刃剑   癌症  

摘要： 生活节奏日益提速,环境状况愈发复杂且多变,人们的饮食习惯也发生了改变,在诸多因素交织影响下,炎症悄然成为威胁人们健康的潜在“杀手”。然而,公众对炎症的认识常停留在表面,比如认为炎症只会引起发红、肿胀、疼痛等简单症状,或仅与外伤、感染相关。炎症犹如一把双刃剑,它是人体对感染、损伤的自然防御反应,但若长期存在也可能引发组织损伤、免疫失调,导致心血管疾病乃至癌症。因此,我们必须重视慢性炎症对健康的影响,纠正“炎症无须理会”“消炎就靠抗生素”“小病扛一扛”等错误观念。通过科学的管理手段,降低慢性炎症风险,为健康筑牢防线。

关键词： 羟基红花黄色素A   双环己酮草酰二腙   炎症   髓鞘脱失   小胶质细胞   小鼠  

摘要： 背景:在中枢神经系统脱髓鞘疾病的发生发展过程中,小胶质细胞导致的神经炎症是主要病理特征,因此抑制炎症反应对缓解髓鞘脱失非常重要。羟基红花黄色素A有保护血脑屏障、抑制神经元的凋亡、改善神经功能的作用。目的:探究羟基红花黄色素A抑制双环己酮草酰二腙诱导的小鼠髓鞘脱失的作用机制。方法:①体内实验:将30只健康雄性C57BL/6小鼠随机分为正常组、双环己酮草酰二腙组和羟基红花黄色素A组3组,后2组小鼠喂养含0.2%双环己酮草酰二腙的饲料6周建立脱髓鞘小鼠模型,正常组小鼠喂养正常饲料;在第4周末,给予羟基红花黄色素A组小鼠腹腔注射20 mg/(kg·d)羟基红花黄色素A,正常组和双环己酮草酰二腙组小鼠腹腔注射生理盐水,持续2周。旷场实验、高架十字迷宫实验评价小鼠的行为学变化;黑金染色和髓鞘碱性蛋白、降解髓鞘碱性蛋白免疫荧光染色检测胼胝体髓鞘脱失情况;离子钙结合接头分子1免疫荧光染色和ELISA法分别检测小胶质细胞的活化和炎症因子的表达;Western Blot法检测各组小鼠脑中Toll样受体4、髓样分化因子88、核因子κB p65蛋白的表达水平;②体外实验:采用脂多糖诱导建立BV2小胶质细胞炎症模型。将BV2细胞分为正常组、脂多糖组(1μg/mL)和脂多糖(1μg/mL)+羟基红花黄色素A(25μmol/L)组,采用ELISA法检测细胞上清中肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的表达水平。结果与结论:①对比正常组,双环己酮草酰二腙组小鼠焦虑情况严重、自主运动能力异常,胼胝体区髓鞘大量脱失,髓鞘碱性蛋白平均荧光强度显著降低,降解髓鞘碱性蛋白平均荧光强度显著升高,离子钙结合接头分子1阳性小胶质细胞数量增多,脑内白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平升高,Toll样受体4、髓样分化因子88、核因子κB p65的蛋白表达水平明显升高。羟基红花黄色素A治疗后,小鼠上述症状和各项指标均发生相反的变化。②羟基红花黄色素A显著抑制由脂多糖诱导的BV2小胶质细胞炎症因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的表达。③上述结果说明羟基红花黄色素A能够显著改善双环己酮草酰二腙诱导的小鼠髓鞘脱失,作用机制与Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB p65信号通路抑制小胶质细胞活化介导的炎症反应有关。

关键词： 糖尿病   椎间盘退变   软骨终板变性   细胞凋亡   晚期糖基化产物   渗透压应激  

摘要： 背景:糖尿病通过多种途径加剧椎间盘退变,良好的血糖控制有利于预防椎间盘退变。目的:回顾糖尿病与椎间盘退变的关系,为临床治疗糖尿病患者的椎间盘退变性疾病提供参考。方法:在中国知网、PubMed数据库进行文献检索,检索时限为1980-2023年,以“糖尿病,椎间盘退变,软骨终板变性,细胞凋亡,晚期糖基化产物,渗透压应激”为中文检索词,以“diabetes,intervertebral disc degeneration,cartilage endplate degeneration,apoptosis,advanced glycation end products,osmotic stress”为英文检索词,最终纳入73篇文献进行归纳分析。结果与结论:①糖尿病诱导的椎间盘退变与生理性退变的病理生理过程不同,糖尿病诱导椎间盘退变的主要机制包括:细胞内高血糖状态,微血管病变导致椎间盘血供受损,细胞衰老、凋亡及自噬,晚期糖基化产物堆积,渗透压应激,其他途径导致的细胞外基质成分破坏;②姜黄素、白藜芦醇、羽扇豆醇等药物具有治疗椎间盘退变的作用,但需进一步在临床治疗中证明其安全性及有效性。

关键词： 周围神经   沃勒变性   轴突损伤   轴突再生   施万细胞   髓鞘   细胞生物学   机制   综述  

摘要： 背景:外周神经系统的成功再生依赖于损伤的神经元轴突和非神经元细胞,包括施万细胞和免疫细胞。促进或限制轴突再生的细胞过程对改善外周神经损伤后的预后具有指导意义。目的:综述沃勒变性过程中周围神经轴突退化与再生的机制及最新治疗进展。方法:利用计算机检索Web of Science核心数据库、万方数据库和中国知网2004-2024年期间发表的相关文献。中文检索词为“周围神经,外周神经,轴突损伤,沃勒氏变性,华勒氏变性,瓦勒变性,许旺细胞,雪旺细胞,施万细胞”,英文检索词为“peripheral nerve injury,axoninjury,axondegeneration,Walleriandegeneration,cells,mechanism”。最终对108篇文献展开综述。结果与结论:沃勒变性是一种动态的细胞过程,在细胞和分子水平上受到严格的调控。通过揭示沃勒变性的主要作用和细胞分子生物学机制,为理解沃勒变性和沃勒样变性提供一个有用的框架,并为开发新的治疗策略奠定基础,以治疗神经损伤和神经退行性疾病的轴突变性。

关键词： 帕金森病   主要组织相容性复合体   先天性免疫   适应性免疫   小胶质细胞   T细胞   B细胞   α-突触核蛋白   炎症  

摘要： 背景:免疫反应与帕金森病的病理发展密切相关。研究表明,主要组织相容性复合体在免疫应答中发挥关键作用。目的:综述主要组织相容性复合体调控免疫反应的机制以及对帕金森病病理标志物α-突触核蛋白的影响。方法:以“Parkinson’s disease,the major histocompatibility complex,innate immunity,adaptive immunity,microglia,T cell,B cell,α-syn,inflammation,MHC-Ⅰ,MHC-Ⅱ,immunotherapy”为检索词在PubMed数据库检索文献,最终纳入92篇文献进行分析。结果与结论:①先天性免疫反应参与帕金森病的发生发展,小胶质细胞的促炎和抗炎表型的变化可能加剧帕金森病退行性变;②T细胞的表型和功能与帕金森病的进展有关,调节性T细胞促进抗炎小胶质细胞活化,抑制Th亚群;B细胞介导的体液免疫可清除病理性α-突触核蛋白,具体机制需要进一步研究;③主要组织相容性复合体与先天性免疫和适应性免疫的发生密切相关,对帕金森病的炎症产生影响;④α-突触核蛋白调控小胶质细胞的激活和主要组织相容性复合体的表达,导致帕金森病的炎症变化;⑤α-突触核蛋白与帕金森病的免疫反应密切相关,成为治疗帕金森病的重要靶点。