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关键词： B细胞血液恶性肿瘤   嵌合抗原受体T细胞   免疫疗法   治疗靶点   长期疗效   毒副作用   复发  

摘要： 背景:嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞疗法是治疗B细胞血液恶性肿瘤的前沿方法,其能高效且特异性地识别并杀伤肿瘤细胞,不受主要组织相容性复合体限制。目的:旨在梳理CAR-T细胞的结构、发展历程及上市产品进展,总结CAR-T细胞治疗B细胞血液恶性肿瘤的长期疗效,并探讨治疗后的毒副作用、复发性及解决策略,同时综述潜在靶点治疗B细胞血液恶性肿瘤的进展。方法:以“嵌合抗原受体T细胞,B细胞恶性肿瘤,毒副作用,免疫疗法”为中文检索词,以“CAR-T、B cell hematological malignancies,Toxic side effects,Immunotherapy”为英文检索词在中国知网、万方数据库、PubMed数据库检索CAR-T细胞相关靶点治疗B细胞恶性肿瘤的文献。结果与结论:①美国食品药品监督管理局和中国国家药品监督管理局共批准11款CAR-T细胞产品,主要针对B细胞血液恶性肿瘤的CD19和B细胞成熟抗原靶点;②长期随访数据显示,CAR-T细胞治疗为B细胞血液恶性肿瘤患者带来高缓解率和持久反应,但存在抗原丢失或下调导致的复发问题;③CAR-T细胞治疗存在高毒副作用、高复发率和耐药性等问题,限制了其广泛应用;④未来研究的方向包括开发新的靶点、联合治疗等策略,以提高CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性。

关键词： 骨髓间充质干细胞   中性粒细胞   凋亡小体   纳米融合囊泡   抗氧化   抗炎   糖尿病   皮肤创面  

摘要： 背景:纳米细胞囊泡具有再上皮化、抗氧化、抗炎以及调节细胞外基质重塑等功能,凋亡小体具有免疫调节作用,因此二者结合所形成的纳米融合囊泡可协同促进糖尿病皮肤创面愈合。目的:探讨纳米融合囊泡对糖尿病小鼠皮肤创面的愈合作用。方法:①材料制备及表征:分离提取C57BL/6J乳鼠原代骨髓间充质干细胞纳米囊泡和C57BL/6J小鼠骨髓来源中性粒细胞凋亡小体,将二者结合采用微型挤出机制备纳米融合囊泡。②体外实验:采用MTT检测不同浓度纳米融合囊泡对NIH-3T3细胞和人脐静脉内皮细胞的增殖作用;采用活性氧荧光探针检测纳米融合囊泡对过氧化氢干预的NIH-3T3细胞的抗氧化作用;采用实时定量RT-qPCR法检测纳米融合囊泡对脂多糖引发的RAW 264.7巨噬细胞炎症反应的抑制效果。③体内实验:36只雄性C57BL/6J小鼠构建糖尿病小鼠模型,造模成功后在糖尿病小鼠脊柱两侧使用打孔机分别制备直径6 mm的2个圆形创面,采用随机数字表法分为3组,对照组创缘皮下注射0.1 mL磷酸盐缓冲液,纳米囊泡组注射0.1 mL 25μg/mL纳米囊泡,纳米融合囊泡组注射0.1 mL 25μg/mL纳米融合囊泡,连续治疗3 d,观察创面愈合情况与组织形态学变化。结果与结论:①体外实验:纳米融合囊泡在质量浓度为0-100μg/mL时均无毒性作用,且可促进NIH-3T3细胞和人脐静脉内皮细胞的增殖,其中25μg/mL纳米融合囊泡促进NIH-3T3细胞增殖的效果最明显,而人脐静脉内皮细胞的存活率则随着纳米融合囊泡质量浓度的增加不断增强。纳米融合囊泡具有良好的抗氧化效果,与过氧化氢组相比,纳米囊泡组和纳米融合囊泡组的活性氧荧光信号依次减弱。此外,纳米融合囊泡还具有抗炎能力,降低了脂多糖诱导的巨噬细胞炎症反应。②体内实验:苏木精-伊红染色与Masson染色显示,与对照组相比,术后第6天纳米囊泡组和纳米融合囊泡组创面均表达出丰富的胶原纤维以及肉芽组织,其中以纳米融合囊泡组最多;术后第12天,纳米融合囊泡组创面显著缩小,且愈合速度显著快于其他组,促创面愈合效果最为显著。结果表明,纳米融合囊泡能够展现出促细胞增殖、抗氧化和抗炎特性,从而在促进糖尿病小鼠皮肤创面愈合过程中发挥积极作用。

关键词： 血管内皮生长因子A   激素性股骨头坏死   磷脂酰肌醇3激酶   丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B   细胞凋亡   细胞外囊泡   工程化组织构建  

摘要： 背景:激素诱导的股骨头坏死是一种严重的骨科疾病,其特征是股骨头血供中断和软骨下骨坏死,最终导致关节功能障碍。长期使用糖皮质激素是激素性股骨头坏死的主要诱因,其病理机制涉及多个因素,包括血管内凝血和骨细胞凋亡等。血管内皮生长因子A作为关键的血管生成因子,在激素诱性股骨头坏死的治疗中具有潜在价值。目的:总结血管内皮生长因子A在激素性股骨头坏死中的作用机制,包括它在促进血管生成、抗凋亡以及调节脂质代谢等方面的研究进展,并讨论血管内皮生长因子A靶向治疗的临床应用前景。方法:通过检索PubMed、中国知网、万方数据库及维普数据库建库至2024年11月发表的文献,筛选出与血管内皮生长因子A靶向调控血管化治疗激素性股骨头坏死相关的文献。经过质量评估,共筛选出71篇文献,由独立的研究者提取数据,并通过小组讨论解决分歧。结果与结论:①血管内皮生长因子A通过与其受体内皮生长因子受体1,2结合,激活下游信号通路,促进血管内皮细胞的增殖、迁移和血管生成,因此它能促进侧支循环的形成,改善骨坏死区域的血液供应;②血管内皮生长因子A的表达降低可能导致骨组织内血管数量减少,加剧股骨头的缺血状态;此外,血管内皮生长因子A具有抗凋亡作用,能够减少骨细胞和骨髓细胞的凋亡,从而保护骨组织;③血管内皮生长因子A在调节脂质代谢和炎症反应中的作用及促进骨髓间充质干细胞的成骨分化,为激素诱导的股骨头坏死的治疗提供了新的视角;④血管内皮生长因子A蛋白递送系统的开发,如脂质纳米粒和基于外泌体的递送系统,为血管内皮生长因子A的临床应用提供了新的可能性;⑤血管内皮生长因子A在激素性股骨头坏死治疗中的研究进展为开发新的治疗策略提供了坚实的基础,并为未来的研究方向和临床应用开辟了新的道路;⑥随着对血管内皮生长因子A作用机制的进一步阐明和递送技术的不断进步,将为激素诱导的股骨头坏死患者提供更有效的治疗方法,改善其预后。

关键词： 骨缺损修复   仿生骨膜   静电纺丝   血管内皮生长因子   骨髓间充质干细胞   巨噬细胞   工程化干细胞  

摘要： 背景:临床上主要应用自体骨、异体骨或人工骨促进骨缺损修复,然而不愈合率仍维持较高水平状态,关键是忽视了骨膜在骨愈合过程中的重要性。项目组前期通过构建负载血管内皮生长因子的静电纺丝膜在骨缺损处高度模拟天然骨膜的膜内成骨过程,一定程度上促进了骨再生。但是,损伤局部常面临巨噬细胞介导的剧烈炎症反应和种子细胞匮乏的窘境,导致递送生物因子面临失活或弥散的风险。因此,尚需进一步优化和协调仿生骨膜的免疫调控和成血管功能,促进骨修复。目的:探讨干细胞工程化仿生骨膜的理化性质以及调控炎症微环境促进骨修复的作用。方法:将左旋聚乳酸基微溶胶静电纺丝、Ⅰ型胶原蛋白自组装与凝胶干细胞移植技术结合,构建核层负载血管内皮生长因子、壳层递送骨髓间充质干细胞调控骨缺损免疫微环境的仿生骨膜(M@C-B)。通过扫描电镜、透射电镜、傅里叶红外光谱仪等检测骨膜的理化特性;通过仿生骨膜与巨噬细胞、骨髓间充质干细胞和人脐静脉内皮细胞建立共培养体系,探讨其免疫调控、体外成骨和成血管能力;最后,在大鼠股骨髁缺损模型中进一步验证干细胞工程化仿生骨膜的成骨性能。结果与结论:①透射电镜观察显示微溶胶静电纺丝(MS)人工骨膜形成明显的核壳结构,扫描电镜观察显示负载血管内皮生长因子的微溶胶表面自组装Ⅰ型胶原蛋白(M@C)人工骨膜表面出现明显“蜘蛛网状”纤维结构沉积,红外光谱检测进一步表明Ⅰ型胶原蛋白自组装成功;释放实验证明M@C人工骨膜较MS人工骨膜缓解了突释现象的发生,维持内部血管内皮生长因子活性和长效释放;②活死荧光染色、CCK-8实验显示,骨髓间充质干细胞在MS人工骨膜、单纯定向左旋聚乳酸表面自组装Ⅰ型胶原蛋白(PLLA@C)人工骨膜以及M@C-B人工骨膜上良好增殖并存活,其中M@C-B组活细胞数目最多且增殖速率最高;③碱性磷酸酶染色、茜素红染色、骨桥蛋白免疫荧光染色显示,PLLA@C组和M@C-B组人工骨膜可显著促进骨髓间充质干细胞成骨分化;成血管实验显示,MS组、M@C-B组血管长度更长,血管样染色结构呈网状形态,交叉节点更多,其中M@C-B组更为明显;④免疫荧光和细胞流式显示,M@C-B组人工骨膜能显著抑制促炎巨噬细胞表型,促进巨噬细胞向抗炎M2表型方向极化;⑤体内研究进一步表明M@C-B组大鼠骨密度、骨小梁厚度、相对骨体积和骨小梁间隙皆优于其他组;⑥结果提示:构建的骨髓间充质干细胞工程化人工骨膜通过Ⅰ型胶原蛋白/骨髓间充质干细胞外相快速调控骨缺损免疫微环境与内相微溶胶静电纺丝核壳结构持续释放血管内皮生长因子,协同双向促进骨愈合。

关键词： 急性淋巴细胞白血病   异基因移植   费城染色体   BCR/ABL基因   酪氨酸激酶抑制剂   微小残留病   早期干预   复发  

摘要： 背景:BCR/ABL基因是Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的特异性基因,其表达水平已经成为异基因造血干细胞移植前后微小残留病监测的敏感指标。然而,移植前BCR/ABL基因表达水平是否影响移植疗效,移植后如何指导酪氨酸激酶抑制剂进行复发的早期干预尚无定论。目的:探讨Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者行亲缘间、异基因造血干细胞移植前后BCR/ABL基因表达与复发的关系。方法:选择2015年1月至2022年12月期间华北理工大学附属医院收治的24例达到血液学完全缓解后行亲缘间异基因造血干细胞移植的Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者,应用实时荧光定量聚合酶链反应动态监测治疗期间BCR/ABL基因表达水平,以此代表微小残留病。依据BCR/ABL基因表达,移植前给予酪氨酸激酶抑制剂联合化疗,选择异基因造血干细胞移植时机;移植后评估疾病状态,指导酪氨酸激酶抑制剂的应用,制定早期干预复发的方案。结果与结论:随访至2023年12月,中位随访时间为49(12-82)个月,8例血液学复发,复发的中位时间为14(8-39)个月,累积复发率为33%(8/24)。单因素分析显示,异基因造血干细胞移植后血液学复发与性别、年龄、髓外并发症、诊断至移植时间、HLA配型、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病无明显相关性(P>0.05);与移植前缓解疗程及微小残留病水平有明显相关性,移植前第2次血液学完全缓解、微小残留病阳性患者有更高的血液学复发率(P<0.05)。预期移植后3年累积复发率、无病生存率、总生存率分别为27%,63%,74%;5年累积复发率、无病生存率、总生存率分别为38%,57%,74%。结果表明,异基因造血干细胞移植前BCR/ABL基因阳性Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者有更高的复发率;移植后BCR/ABL基因表达可指导酪氨酸激酶抑制剂应用,做为早期干预复发的依据。

关键词： 牙髓干细胞   细胞外囊泡   条件培养液   脱细胞基质   牙髓再生   组织工程   工程化干细胞  

摘要： 背景:牙髓干细胞是一类源自牙髓组织的牙源性间充质干细胞,具有良好的自我更新和多向分化潜力。近年来,牙髓干细胞及其衍生产物包括细胞外囊泡、条件培养液以及脱细胞基质等,在牙髓组织损伤修复再生中的应用研究取得了显著进展,显示出广阔的临床应用前景。目的:系统综述牙髓干细胞及其衍生产物在牙髓组织工程中的研究成果和应用进展。方法:检索PubMed数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网,以“牙髓干细胞,细胞外囊泡,外泌体,凋亡小体,条件培养液,脱细胞基质,再生”为中文检索词,以“dental pulp stem cells,extracellular vesicles,exosomes,apoptotic bodies,conditioned medium,decellularized matrix,regeneration”为英文检索词进行检索,检索时限为2005年1月至2023年6月。根据文题和摘要对初检文献进行筛选,排除重复文献和与主题不相关的文献,最终纳入103篇与牙髓再生高度相关的文献进行综述分析。结果与结论:牙髓干细胞及其衍生产物富含多种生物活性因子,能够有效促进成牙本质、成血管和成神经分化,在牙髓-牙本质复合体的形成过程中展现出巨大的应用潜力。然而,牙髓干细胞及其衍生产物在临床应用转化中仍面临挑战,未来的研究应着重于优化制备流程、明确作用机制和完善安全性评价,为推动临床牙髓损伤修复提供新的治疗策略。

关键词： 壳聚糖   牙髓再生   再矿化   骨组织工程   载药抗菌   创面愈合   工程化口腔材料  

摘要： 背景:壳聚糖因良好的生物学性能和独特的物理化学性质在生物医学领域占有一席之地,尤其是在组织工程学和药物递送方面有着良好的应用前景。目的:总结壳聚糖在口腔软硬组织修复再生中作用的研究进展。方法:应用计算机检索中国知网、PubMed等数据库,以“壳聚糖,口腔黏膜病,牙周病,组织再生,抑菌,药物载体,伤口愈合”为中文检索词,以“chitosan,oral mucosal diseases,periodontal diseases,tissue regeneration,bacteriostatic,drug carrier,wound healing”为英文检索词,文献检索时限限定为2010-2024年,根据纳入和排除标准进行筛选,最终纳入88篇文献进行汇总分析。结果与结论:壳聚糖具有刺激成骨祖细胞和牙髓干细胞募集和黏附等作用,是骨和牙髓再生中一种很有前途的生物材料。壳聚糖通过抑制口腔中的变形链球菌、牙龈卟啉单胞菌和念珠菌,从而预防龋病、牙周病和念珠菌病的发生。壳聚糖纳米复合材料具有更高的稳定性、更好的生物相容性和药物的缓释特性,并且可以通过与其他化学试剂结合来增强材料的抗癌性能。壳聚糖具有药物输送、抗菌活性、止血和促创面愈合等功能,能够阻断唾液和口腔菌群对创面的侵蚀,缓解疼痛,修复和促进创面愈合。壳聚糖可促进钙化物的沉积,有利于牙釉质和牙本质的再矿化。

关键词： 放射性肺损伤   青年   老年   骨髓间充质干细胞   外泌体   炎症   纤维化   工程化外泌体  

摘要： 背景:间充质干细胞通过递送外泌体对放射性肺损伤具有巨大的治疗潜力,而年龄是影响间充质干细胞功能和生物疗效的主要因素之一。目的:探究不同鼠龄骨髓间充质干细胞来源外泌体对小鼠放射性肺损伤的保护作用。方法:采用全骨髓贴壁培养法获得青年小鼠骨髓间充质干细胞和老年小鼠骨髓间充质干细胞,从第3代骨髓间充质干细胞上清液中分离出外泌体。随机取10只2月龄C57BL/6J小鼠进行假照射作为对照组,剩余30只2月龄C57BL/6J小鼠建立放射性肺损伤模型,随机分为3组,分别经尾静脉注射青年小鼠骨髓间充质干细胞来源外泌体、老年小鼠骨髓间充质干细胞来源外泌体和PBS,观察各组小鼠存活率,在照射后第1,12周检测肺功能、肺组织炎症和纤维化情况。结果与结论:①青年小鼠骨髓间充质干细胞来源外泌体的颗粒物和蛋白质浓度高于老年小鼠骨髓间充质干细胞来源外泌体;②与对照组相比,PBS组小鼠存活率低,照射后第1周肺组织炎症明显,白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平及mRNA表达升高;照射后第12周肺组织内胶原沉积,E-钙黏蛋白mRNA水平降低,而α-平滑肌肌动蛋白、转化生长因子β1和β-连环蛋白mRNA表达升高;③与PBS组相比,外泌体组小鼠存活率显著提高,照射后第1周促炎因子水平及mRNA表达降低,照射后第12周E-钙黏蛋白mRNA表达升高,α-平滑肌肌动蛋白、转化生长因子β1和β-连环蛋白mRNA表达降低;④上述所有指标中,青年小鼠骨髓间充质干细胞来源外泌体的疗效均优于老年小鼠骨髓间充质干细胞来源外泌体;⑤结果表明,青年小鼠骨髓间充质干细胞来源外泌体含有更多颗粒物和蛋白质,对小鼠放射性肺损伤早期炎症和晚期纤维化的缓解效果优于老年小鼠骨髓间充质干细胞来源外泌体。

关键词： 骨再生   生物材料   文献计量学   骨科学   组织工程   可视化   Cite space   VOSviewer   工程化材料  

摘要： 背景:新型生物材料不仅提供必要的机械支撑,还能促进细胞增殖和分化、诱导骨再生,从而改善治疗效果,为骨再生技术的发展提供了新的视角和方法。目的:通过文献计量学方法可视化分析生物材料在骨再生领域的研究状况及发展前景。方法:在Web of Science核心数据库中,精选了数据库建库至2024-09-24关于骨再生和生物材料领域最具影响力的文献500篇,运用VOSviewer和CiteSpace两款工具进行深入的计量学可视化分析,以揭示该领域的研究趋势和核心文献结果与结论:在所选的500篇文献中,中国和美国在发表论文数量和被引用率方面均占据领先地位,而常江是发文最多的作者,发表文章最多的期刊为Acta Biomaterialia。骨再生和材料学是一个跨学科的研究范畴,涵盖了材料科学、生物医学工程、细胞生物学、分子生物学等多个学科领域。骨修复材料的研究正从传统的生物惰性材料向生物活性材料转变,这些材料不仅提供机械支撑,还能促进细胞增殖和分化,诱导骨再生。合成骨修复材料因丰富的来源、可调节的物理化学特性以及较低的免疫排斥和疾病传播风险,正逐渐替代传统材料,成为临床骨移植手术的首选。研究者们正在不断改进这些材料的生物相容性、仿生特性、骨传导性和骨诱导性,使其更接近天然骨,前沿主要集中在生物活性陶瓷、3D打印、水凝胶、壳聚糖、羟基磷灰石等材料。新型材料在骨再生领域中的作用至关重要,随着材料科学技术的不断进步,这些新型材料在骨再生领域的应用前景非常广阔,有望为骨缺损治疗提供更为有效和个性化的治疗方案。

关键词： 炎症   抗菌多肽   2型糖尿病   铁代谢   观察性研究   Meta分析   工程化组织构建  

摘要： 目的：铁代谢紊乱会加剧罹患2型糖尿病的风险，抗菌多肽在维持体内铁稳态中起着重要作用，但抗菌多肽水平会随着炎症反应的增强而上升，目前尚不清楚罹患和未患2型糖尿人群中抗菌多肽和铁稳态的变化及其与炎症的关联程度。通过Meta分析系统评价炎症对2型糖尿病患者血清抗菌多肽及铁代谢相关参数的影响。方法：检索中国知网、PubMed、Web of Science、EBSCOhost数据库，搜集2型糖尿病患者炎症指数和抗菌多肽相关的观察性研究，检索时限为2000-09-01/2024-09-30，由3名研究人员独立筛选文献，提取数据资料并评价纳入文献的质量，采用Review Manager 5.3、Stata 17.0和GraphPad Prism 8.0.2软件进行Meta分析。结果：共纳入15篇文献(17项研究)，涉及3 159名参与者，其中2型糖尿病患者1 357例。Meta分析结果显示：与对照组相比，2型糖尿病患者血清抗菌多肽[SMD=0.35,95%CI(0.05,0.65),P <0.05]、铁蛋白[SMD=0.49, 95%CI(0.21,0.78),P <0.01]和转铁蛋白[SMD=0.19,95%CI(0.00,0.37),P <0.05]水平更高。以炎症状态作为亚组进行分析，结果显示炎症可显著提升2型糖尿病患者血清抗菌多肽[SMD=0.76,95%CI(0.17,1.34),P <0.05]、铁蛋白[SMD=0.77,95%CI(0.06,1.47),P <0.05]水平。结论：抗菌多肽水平与2型糖尿病呈正相关，炎症是2型糖尿病的危险因素之一，早期预防炎症对防止2型糖尿病患者铁代谢紊乱有一定意义。