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关键词： 帕金森病   主要组织相容性复合体   先天性免疫   适应性免疫   小胶质细胞   T细胞   B细胞   α-突触核蛋白   炎症  

摘要： 背景:免疫反应与帕金森病的病理发展密切相关。研究表明,主要组织相容性复合体在免疫应答中发挥关键作用。目的:综述主要组织相容性复合体调控免疫反应的机制以及对帕金森病病理标志物α-突触核蛋白的影响。方法:以“Parkinson’s disease,the major histocompatibility complex,innate immunity,adaptive immunity,microglia,T cell,B cell,α-syn,inflammation,MHC-Ⅰ,MHC-Ⅱ,immunotherapy”为检索词在PubMed数据库检索文献,最终纳入92篇文献进行分析。结果与结论:①先天性免疫反应参与帕金森病的发生发展,小胶质细胞的促炎和抗炎表型的变化可能加剧帕金森病退行性变;②T细胞的表型和功能与帕金森病的进展有关,调节性T细胞促进抗炎小胶质细胞活化,抑制Th亚群;B细胞介导的体液免疫可清除病理性α-突触核蛋白,具体机制需要进一步研究;③主要组织相容性复合体与先天性免疫和适应性免疫的发生密切相关,对帕金森病的炎症产生影响;④α-突触核蛋白调控小胶质细胞的激活和主要组织相容性复合体的表达,导致帕金森病的炎症变化;⑤α-突触核蛋白与帕金森病的免疫反应密切相关,成为治疗帕金森病的重要靶点。

关键词： 脊柱骨关节炎   人工虎骨粉   IL-23/IL-17免疫轴   炎症   大鼠   工程化组织构建  

摘要： 背景:脊柱骨关节炎是以脊柱小关节、关节韧带和肌腱为主要表现的慢性炎症性疾病,是慢性腰痛的主要原因。人工虎骨粉具有抗炎和缓解疼痛的生物作用,因此有望为脊柱骨关节炎治疗提供新的策略。目的:探讨人工虎骨粉调控白细胞介素23/白细胞介素17(IL-23/IL-17)免疫轴炎症因子表达水平改善大鼠脊柱骨关节炎的分子作用机制。方法:60只大鼠随机分为空白对照组、模型组及人工虎骨粉低、中、高剂量组,每组12只。除空白对照组外,其余各组通过对大鼠腰椎关节囊关节腔内注射碘乙酸0.1 mL建立骨关节炎模型。造模15 d后人工虎骨粉低、中、高剂量组分别按120,240,480 mg/(kg·d)灌胃给药治疗,空白对照组、模型组给予等体积生理盐水灌胃。给药21d后,采用WesternBlot法测量大鼠脊柱关节软骨中白细胞介素17、白细胞介素23、基质金属蛋白酶3、趋化因子受体6的表达水平;ELISA法检测大鼠血清中相关炎症因子的表达水平;应用苏木精-伊红染色和番红O-固绿染色法观察大鼠关节损伤退变程度。结果与结论:①Western Blot检测结果显示,人工虎骨粉高剂量组大鼠的关节软骨中白细胞介素17、白细胞介素23、基质金属蛋白酶3、趋化因子受体6的表达水平较模型组显著降低(P<0.05);②ELISA检测结果显示,与模型组相比,人工虎骨粉中、高剂量组大鼠的血清白细胞介素17、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、基质金属蛋白酶3水平下调效果显著(P<0.05);③苏木精-伊红染色和番红O-固绿染色显示,人工虎骨粉各剂量组大鼠滑膜炎症细胞浸润及增生情况较模型组明显改善,其中人工虎骨粉中、高剂量组病理炎症国际骨关节炎研究学会评分及Mankin’s评分显著降低(P<0.05);④提示人工虎骨粉可明显改善碘乙酸化学刺激引起的大鼠脊柱小关节的炎症及退变,其中高剂量组效果更显著,其机制可能是通过抑制IL-23/IL-17免疫轴相关炎症因子的表达,改善关节软骨免疫微环境。

关键词： 帕金森病   卷曲螺旋结构域蛋白2   PINK1   Parkin   线粒体自噬   线粒体功能   细胞凋亡   6-羟基多巴胺   SH-SY5Y细胞  

摘要： 背景:卷曲螺旋结构域蛋白2(coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain-containing 2,CHCHD2)能否调控PINK1/Parkin介导的线粒体自噬在帕金森病中发挥神经保护作用尚未可知。目的:探讨CHCHD2在6-羟基多巴胺诱导的帕金森病细胞模型中对PINK1/Parkin信号通路介导的线粒体自噬发挥的作用及机制。方法:利用重组质粒转染技术过表达或敲低CHCHD2,用6-羟基多巴胺构建SH-SY5Y细胞帕金森病模型后分对照组、模型组、过表达阴性对照+6-羟基多巴胺组、敲低阴性对照+6-羟基多巴胺组、过表达CHCHD2+6-羟基多巴胺组和敲低CHCHD2+6-羟基多巴胺组。Western blot及RT-qPCR检测CHCHD2的表达;Western blot检测LC3Ⅰ/Ⅱ、p62、MFN1、COXⅣ、DRP1、PINK1、Parkin、TIM23、Bax、Bcl-2及cleavedcaspase3蛋白表达;CCK-8、JC-1和活性氧试剂盒检测细胞活性、线粒体膜电位和活性氧水平,单丹磺酰尸胺染色观察细胞自噬情况,透射电镜观察自噬溶酶体。结果与结论:①与对照组相比,模型组细胞活性、线粒体膜电位及CHCHD2、PINK1、Parkin蛋白表达降低,活性氧水平、凋亡水平及LC3Ⅰ/Ⅱ、p62蛋白表达升高(P<0.05),并观察到自噬溶酶体的存在;②与模型组相比,过表达CHCHD2能降低细胞活性氧水平,升高线粒体膜电位及PINK1、Parkin和MFN1蛋白表达水平,并观察到线粒体自噬溶酶体增多,而敲低CHCHD2后有与上述相反的作用,并伴有COXⅣ、TIM23和p-DRP1蛋白表达的升高(P<0.05);③与模型组相比,过表达CHCHD2能减少细胞凋亡,上调Bcl-2并下调Bax及cleavedcaspase3蛋白的表达,而敲低CHCHD2后有与上述相反的作用(P<0.05);④结果提示,CHCHD2在6-羟基多巴胺诱导的帕金森病细胞模型中可以通过促进PINK1/Parkin介导的线粒体自噬改善线粒体功能从而减轻细胞凋亡发挥神经保护作用。

关键词： M2巨噬细胞   外泌体   小胶质细胞   炎症   NF-κB信号通路   神经病理性疼痛   极化  

摘要： 背景:目前对于M2型巨噬细胞衍生外泌体的研究多集中于促进伤口愈合及成骨细胞的增殖和分化,而很少有研究关注其对小胶质细胞表型的调控作用。目的:探讨M2型巨噬细胞衍生外泌体对于小胶质细胞的表型调控作用及分子机制。方法:①提取骨髓原代巨噬细胞,用50 ng/m L白细胞介素4刺激巨噬细胞24 h促进巨噬细胞M2型极化,流式细胞术和细胞免疫荧光鉴定M2型巨噬细胞标志物CD206;②提取和鉴定M2型巨噬细胞衍生外泌体;③将小胶质细胞BV2随机分为3组:对照组、脂多糖组、治疗组,对照组不做处理,脂多糖组加入500 ng/m L脂多糖干预24 h,治疗组同时加入500 ng/m L脂多糖和25μg/m L M2型巨噬细胞衍生外泌体干预24 h,ELISA检测培养上清中肿瘤坏死因子α和白细胞介素10的分泌量,q RT-PCR检测细胞中诱导型一氧化氮合酶、精氨酸酶1、白细胞介素1β和白细胞介素10的m RNA表达,Western blot检测诱导型一氧化氮合酶、精氨酸酶1的蛋白表达以及核因子κB信号通路相关蛋白表达。结果与结论:①ELISA结果显示,与对照组相比,脂多糖组肿瘤坏死因子α分泌明显增多;与脂多糖组相比,治疗组肿瘤坏死因子α的分泌减少而白细胞介素10的分泌增多;②q RT-PCR结果显示,与对照组相比,脂多糖组白细胞介素1β、诱导型一氧化氮合酶m RNA表达升高;与脂多糖组相比,治疗组白细胞介素1β、诱导型一氧化氮合酶m RNA表达降低,白细胞介素10、精氨酸酶1 m RNA表达升高;③Western blot结果显示,与对照组相比,脂多糖组诱导型一氧化氮合酶蛋白表达升高;与脂多糖组相比,治疗组诱导型一氧化氮合酶蛋白表达降低,而精氨酸酶1蛋白表达升高;(4)与对照组相比,脂多糖组核因子κB信号通路中P65、p-IκB-α蛋白表达降低;与脂多糖组相比,治疗组P65、p-IκB-α蛋白表达升高。结果表明:M2型巨噬细胞衍生外泌体可以显著抑制脂多糖诱导小胶质细胞的炎症反应,促进抗炎因子白细胞介素10的表达,抑制促炎因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β的表达,促进小胶质细胞表型由M1型向M2型极化,其机制可能与M2型巨噬细胞衍生外泌体抑制核因子κB信号通路激活有关。

关键词： 糖尿病   椎间盘退变   软骨终板变性   细胞凋亡   晚期糖基化产物   渗透压应激  

摘要： 背景:糖尿病通过多种途径加剧椎间盘退变,良好的血糖控制有利于预防椎间盘退变。目的:回顾糖尿病与椎间盘退变的关系,为临床治疗糖尿病患者的椎间盘退变性疾病提供参考。方法:在中国知网、PubMed数据库进行文献检索,检索时限为1980-2023年,以“糖尿病,椎间盘退变,软骨终板变性,细胞凋亡,晚期糖基化产物,渗透压应激”为中文检索词,以“diabetes,intervertebral disc degeneration,cartilage endplate degeneration,apoptosis,advanced glycation end products,osmotic stress”为英文检索词,最终纳入73篇文献进行归纳分析。结果与结论:①糖尿病诱导的椎间盘退变与生理性退变的病理生理过程不同,糖尿病诱导椎间盘退变的主要机制包括:细胞内高血糖状态,微血管病变导致椎间盘血供受损,细胞衰老、凋亡及自噬,晚期糖基化产物堆积,渗透压应激,其他途径导致的细胞外基质成分破坏;②姜黄素、白藜芦醇、羽扇豆醇等药物具有治疗椎间盘退变的作用,但需进一步在临床治疗中证明其安全性及有效性。

关键词： 脑衰老   线粒体功能障碍   氧化应激   阿尔茨海默病   帕金森病   中枢神经系统   CiteSpace   文献计量分析   大数据分析  

摘要： 背景:随着近年生物医学领域的高速发展,脑衰老与线粒体功能障碍的研究逐渐成为学术热点。然而,至今尚未有研究对这一领域进行系统的文献计量学分析。目的:为全面剖析脑衰老和线粒体功能障碍领域的研究进展,对过去20年的相关文献进行梳理和总结,旨在揭示该领域的研究现状、热点和发展趋势。方法:以Web of Science核心数据库为文献检索平台,搜集了从数据库建立之初至2024-05-07期间发表的所有与脑衰老和线粒体功能障碍相关的文献。运用CiteSpace 6.3.R1可视化分析工具,对所收集的文献数据进行了多维度的深入分析,包括国家、机构、作者、关键词以及共引文献等,旨在揭示该领域的研究动态和前沿热点。结果与结论:共纳入2534篇相关文献,脑衰老和线粒体功能障碍领域在国内外的发文量呈逐年上升的趋势,发文量第一的国家是美国(974篇),位居第二的国家是中国(362篇)。在机构层面,发文量位居榜首的是美国加利福尼亚大学(117篇)。在个人贡献方面,德克萨斯理工大学健康科学中心的Reddy ***教授是发文量最多的学者,而美国国家老龄化研究所的Mattson M.P教授则是被引用最多的学者。《INT J MOL SCI》是该领域发文量最多的期刊。高频关键词有“氧化应激”“线粒体功能障碍”“阿尔茨海默病”和“帕金森病”等。通过分析该领域的前沿热点,发现研究重点从分子机制探索逐渐转向寻找可用于早期识别和诊断神经退行性疾病的生物标志物。此外,线粒体功能障碍有望作为脑衰老相关神经退行性疾病的临床干预靶点。

关键词： 动脉粥样硬化   BCL2A1   HDAC1   乙酰化   细胞焦亡  

摘要： 背景:细胞焦亡作为炎症细胞死亡的一种独特形式,在动脉粥样硬化病变的不稳定性中发挥重要作用。目的:探究重组B细胞淋巴瘤2相关蛋白A1(B-cell lymphoma 2-related protein A1,BCL2A1)在动脉粥样硬化中的作用机制。方法:①使用200μg/mL氧化低密度脂蛋白处理人脐静脉内皮细胞24 h以诱导内皮损伤。随后,分别使用50 nmol/L BCL2A1干扰质粒(sh-BCL2A1)和1.5μg/mL组蛋白脱乙酰酶1基因(histone deacetylase 1 gene,HDAC1)过表达载体(pcDNA-HDAC1)转染人脐静脉内皮细胞,或同时转染pcDNA-HDAC1和BCL2A1过表达载体(pcDNA-BCL2A1)。转染后培养48 h检测BCL2A1和HDAC1的表达水平、细胞活力、细胞焦亡水平以及BCL2A1乙酰化水平。②通过高脂喂养APOE-/-小鼠构建动脉粥样硬化小鼠模型进行体内验证。将500μL BCL2A1和HDAC1慢病毒过表达载体分别或同时尾静脉注射到小鼠体内,检测BCL2A1和HDAC1的表达水平以及小鼠动脉组织损伤情况。结果与结论:氧化低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞中BCL2A1上调,干扰BCL2A1可改善细胞活力并抑制细胞焦亡和炎症反应。此外,氧化低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞中HDAC1下调,通过促进BCL2A1去乙酰化提高了细胞活力及抑制了细胞焦亡和炎症反应。体内实验表明,BCL2A1在高脂喂养的小鼠动脉组织中高表达,而HDAC1低表达。此外,HDAC1通过促进BCL2A1去乙酰化减轻了高脂喂养诱导的ApoE-/-小鼠动脉组织病变。结果表明,HDAC1可能通过BCL2A1去乙酰化来抑制人脐静脉内皮细胞焦亡进而减轻动脉粥样硬化和炎症反应。

关键词： 胃癌   肿瘤微环境   外泌体miRNAs   血管生成   免疫应答   自噬   耐药   诊疗   预后   生物标记物  

摘要： 背景:肿瘤微环境可通过多种途径参与胃癌的发生发展并促进胃癌化疗耐药,其中外泌体miRNAs介导的肿瘤微环境串话可诱导基质重编程,参与肿瘤异质性,并形成有利于肿瘤增殖、迁移、侵袭、免疫逃逸和化疗耐药的微环境。目的:对近年来外泌体miRNAs在胃癌微环境中的作用机制及其在胃癌诊断及预后评估中的应用进展作一综述。方法:以“Exosomal miRNAs,gastric cancer,angiogenesis,apoptosis,proliferation,migration,autophagy,invasion,immune response,chemotherapy resistance,biomarker”为英文检索词和“外泌体miRNAs,胃癌”为中文检索词分别检索PubMed及中国知网数据库。检索时限为2017-2024年。通过阅读文题及摘要进行初步筛选,排除研究内容相关性差及内容重复的文献,最终纳入77篇文献进行归纳探讨。结果与结论:①外泌体作为细胞间信息交流的重要载体,可携带miRNA等多种信息物质,通过激活靶细胞上的细胞表面受体、与受体细胞质膜融合及内吞作用3种途径实现细胞间信号传递。②外泌体miRNAs通过调节胃癌细胞增殖、凋亡、自噬、血管形成、侵袭转移、免疫应答以及耐药性的形成等多种途径,进而在胃癌进展中发挥着重要作用。③miRNA与靶mRNA相互作用及其调控网络广泛存在于肿瘤发生和人类癌症发展中,不同类型外泌体miRNAs对调控胃癌细胞凋亡具有不同的作用,鉴别不同外泌体miRNAs对胃癌细胞凋亡相关蛋白及通路的影响,合理运用其诱导剂或抑制剂可对胃癌细胞凋亡水平进行调控。④不同细胞来源的外泌体miRNAs通过将M1极化型巨噬细胞诱导为M2型,在肿瘤微环境的建立、血管生成、免疫应答及化疗耐药中扮演重要角色。⑤外泌体miRNAs广泛稳定存在于血液及其他体液中,其在胃癌患者中的差异性表达可作为胃癌患者诊断、预后及治疗依据。目前作为生物标志物研究较多的外泌体miRNAs包括miR-379-5p,miR-590-5p,miR-29s和miR-21等,其中miR-590-5p灵敏度与特异性分别为63.7%和86%,其表达水平与胃癌患者总体生存率、浸润深度密切相关。⑥设计外泌体miRNAs模拟物或抑制物,并利用纳米递送载体(如外泌体、脂质体)将其靶向递送至肿瘤部位以恢复miRNAs正常水平,可能是治疗胃癌的一种新策略。⑦虽然外泌体miRNAs在胃癌患者诊疗中具有很大的应用前景,但仍存在一些问题亟待解决,例如外泌体miRNAs的潜在靶点及作用机制尚未完全探讨,其有效性及安全性有待进一步确认;而且外泌体的提取及纯化缺乏标准化规模化制备流程等。

关键词： 白细胞介素10   人脐带间充质干细胞   工程化修饰间充质干细胞   炎症性肠病   再生修复   细胞增殖   肠再生  

摘要： 背景:间充质干细胞来源广泛、易体外增殖,并可分泌一系列免疫调节因子抑制炎症、促进组织修复再生,广泛应用于各种疾病治疗研究。但是对于多种疾病,间充质干细胞的治疗效果有限。针对疾病特定发病机制或者干预靶点进行工程化修饰间充质干细胞是未来细胞治疗的重要发展方向。目的:白细胞介素10是一种典型的抗炎细胞因子,有助于调节免疫反应并诱导巨噬细胞向抗炎表型极化,该研究探讨白细胞介素10基因工程化修饰人脐带间充质干细胞对炎症性肠病的治疗效果。方法:通过电转染建立稳定过表达人白细胞介素10基因的人脐带间充质干细胞,并基于细胞治疗产品标准筛选出临床级细胞。给予C57BL/6J小鼠自由饮用5%葡聚糖硫酸钠盐水溶液建立急性结肠炎模型,分别在造模前1 d(尾静脉途径)与造模后第4天(腹腔途径)注射空质粒转染的人脐带间充质干细胞或过表达人白细胞介素10基因的人脐带间充质干细胞(1×10~6个/只)。在造模后第6天取结肠组织进行苏木精-伊红染色评估组织学变化,免疫荧光染色检测增殖细胞核抗原与CD31的表达。结果与结论:构建的稳定过表达白细胞介素10的工程化人脐带间充质干细胞,满足临床级人脐带间充质干细胞质量标准;人脐带间充质干细胞对小鼠急性结肠炎具有修复效果,过表达白细胞介素10基因的人脐带间充质干细胞的治疗效果更加优效,更显著地抑制急性结肠炎小鼠的体质量下降(P<0.05)、结肠缩短(P<0.05)以及结肠组织损伤(P<0.05);过表达白细胞介素10基因人脐带间充质干细胞组结肠组织切片中增殖细胞核抗原阳性细胞与CD31阳性细胞显著多于人脐带间充质干细胞组,表明过表达白细胞介素10基因的人脐带间充质干细胞可能通过显著促进肠组织细胞增殖和血管再生进而促进结肠组织修复。

关键词： 脐带间充质干细胞   2型糖尿病   免疫   胰岛素抵抗   炎症   巨噬细胞  

摘要： 背景:脐带间充质干细胞具有免疫调节功能和多向分化潜能,能够积极改善2型糖尿病的慢性低度炎症状态,对阻止2型糖尿病疾病进展具有重要意义。目的:综述脐带间充质干细胞通过免疫调节作用治疗2型糖尿病的研究进展。方法:以“脐带间充质干细胞,间充质干细胞,2型糖尿病,免疫,胰岛素抵抗,炎症”等为中文检索词,以“umbilical cord mesenchymal stem cells,UC-MSCs,mesenchymal stem cells,MSCs,type 2 diabetes mellitus,T2DM,immunity,insulin resistance,inflammation”等为英文检索词,在中国知网、Web of Science和PubMed数据库筛选相关的综述、研究型论文和论著,根据纳入标准和排除标准整理出88篇论文进行归纳总结。结果与结论:脐带间充质干细胞可通过免疫调节作用降低机体炎症反应、诱导巨噬细胞向M2型极化,增加靶器官对胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,缓解胰岛β细胞功能障碍等,进而有效延缓2型糖尿病发生发展。但在脐带间充质干细胞移植成为常规治疗手段之前,还需要进行大规模的基础与应用基础研究以确定其最佳治疗方案及疗效。