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关键词： 脊髓损伤   过氧化物还原酶1   小胶质细胞   活性氧   炎症   丝裂原活化蛋白激酶   工程化组织构建  

摘要： 背景:研究表明,小胶质细胞在脊髓损伤后的炎症反应与神经元存活、再生和功能恢复密切相关,过氧化物还原酶1不仅参与氧化应激的调节,还对细胞的增殖、凋亡及炎症反应具有重要影响。目的:探讨过氧化物还原酶1在脊髓损伤后小胶质细胞炎症反应中的作用及机制。方法:①将12只C57BL/6小鼠随机分为假手术组(n=6)与脊髓损伤组(n=6),假手术组不造模,脊髓损伤组采用改进的Allen法构建急性脊髓损伤模型,造模第7天取损伤部位脊髓组织,通过转录组测序筛选差异表达基因,Western blot和RT-qPCR检测过氧化物还原酶1的表达。②将小鼠小胶质细胞BV2分2组处理:对照组经脂多糖刺激6 h,敲除组敲除过氧化物还原酶124 h后经脂多糖刺激6 h,RT-qPCR检测过氧化物还原酶1、炎症因子(白细胞介素1β、白细胞介素6、诱导型一氧化氮合成酶、肿瘤坏死因子α、C-C基序趋化因子配体2和C-X-C基序趋化因子配体2)mRNA表达,Western blot检测过氧化物还原酶1、诱导型一氧化氮合成酶与活性氧/丝裂原活化蛋白激酶信号通路蛋白表达。将小鼠小胶质细胞BV2分2组处理:对照组经过氧化氢刺激4 h,敲除组敲除过氧化物还原酶124 h后经过氧化氢刺激4 h,2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯探针检测活性氧水平。结果与结论:①转录组测序、Western blot和RT-qPCR检测结果显示,脊髓损伤组氧化物还原酶1表达高于假手术组(P<0.05);②与对照组比较,敲除组过氧化物还原酶1 mRNA与蛋白表达降低(P<0.05),白细胞介素1β、白细胞介素6、诱导型一氧化氮合成酶、肿瘤坏死因子α、C-C基序趋化因子配体2和C-X-C基序趋化因子配体2 mRNA表达均升高(P<0.05),诱导型一氧化氮合成酶蛋白、p-P38、p-JNK和p-ERK蛋白升高(P<0.05),活性氧水平升高(P<0.05);③结果表明,过氧化物还原酶1可能通过靶向活性氧/丝裂原活化蛋白激酶信号通路调控小胶质细胞的炎症反应。

关键词： 心肌肥厚   循环炎症蛋白   心血管疾病   孟德尔随机化   因果关系   观察性研究   共定位   多变量孟德尔随机化  

摘要： 背景:心肌肥厚常会导致严重的心血管疾病,由于早期难以被发现,因此很难确诊。循环炎症蛋白被发现与心血管疾病有相当大的关联,但其与心肌肥厚关系的具体机制依然不明确。目的:采用多种孟德尔随机化的方法探究循环炎症蛋白和心肌肥厚间的关系。方法:采用GWAS Catalog数据库中的91个循环炎症蛋白数据库和最新版R11芬兰数据库中的心肌肥厚数据,利用双向两样本孟德尔随机化、多变量孟德尔随机化和全基因组关联研究共定位分析的方式探寻循环炎症蛋白和心肌肥厚的因果关系。用MR-PRESSO方法、Cochran’sQ检验、MR-Egger截距评估、留一法分析和漏斗图分析等敏感性检验的方式验证结果的准确性。结果与结论:(1)在双向两样本孟德尔随机化结果中主要用逆方差加权法(Inverse Variance Weighting,IVW)进行评估,发现T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平(IVW:P=0.046,OR=0.74,95%CI:0.66-1.00),裂隙趋化因子水平(IVW:P=2.1×10^(-2),OR=0.74,95%CI:0.556-0.95),Delta和Notch样表皮生长因子相关受体水平(IVW:P=3.7×10^(-4),OR=0.66,95%CI:0.49-0.87),白细胞介素2水平(IVW:P=3.8×10^(-3),OR=0.667,95%CI:0.50-0.88),硫酸转移酶1A1(IVW:P=1.42×10^(-2),OR=0.80,95%CI:0.67-0.96)对心肌肥厚具有单向因果作用。(2)在多变量孟德尔随机化中发现,T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平(IVW:P=1.39×10^(-2),OR=0.81,95%CI:0.69-0.96)和Delta和Notch样表皮生长因子相关受体水平(IVW:P=3.7×10^(-2),OR=0.73,95%CI:0.55-0.98)的结果为阳性,说明排除了其他和心肌肥厚具有影响的循环炎症蛋白影响后其结果依然显著。(3)在共定位中发现,T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平H3+H4=0.96,其中最显著的单核苷酸多态性为rs59570070,说明T细胞表面糖蛋白CD6异构体水平和心肌肥厚存在内在联系。(4)敏感性结果无异常,说明无异质性和多效性影响结果。(5)结果证实,T细胞表面糖蛋白CD6异构体、裂隙趋化因子、Delta和Notch样表皮生长因子相关受体、白细胞介素2、硫酸转移酶1A1对心肌肥厚具有单向因果作用。T细胞表面糖蛋白CD6异构体和Delta和Notch样表皮生长因子相关受体影响最深,T细胞表面糖蛋白CD6异构体和心肌肥厚之间可能存在相关通路。由于孟德尔随机化研究需要大量的临床数据,因此常采用国际数据库中的欧洲样本分析,由于该分析方法在因果推断、精准医学及跨人群验证等方面具有重要优势,因此其研究结果对中国医学发展仍有重要意义。随着孟德尔随机化研究的深入,在一定意义上也推动了中国临床数据的收集和分析。未来可深入解析关键蛋白机制,结合多组学和临床验证,开发炎症标志物监测体系及新型抗炎疗法,从而推动心血管疾病的防控和个性化医疗发展。

关键词： 5-羟色胺   再生   组织修复   脑损伤   脊髓损伤   骨重塑   肝脏再生   组织纤维化   皮肤损伤修复   炎症   工程化组织构建  

摘要： 背景:5-羟色胺系统是哺乳动物体内最早发育的系统之一,在生命周期的多个生理过程中发挥关键作用。传统研究主要集中于5-羟色胺在生理过程及中枢性疾病中的调节功能。近年来的研究显示,5-羟色胺系统在再生医学中也具有重要作用。目的:综述中枢5-羟色胺系统在脑损伤、脊髓损伤和骨重塑中的修复作用,以及外周5-羟色胺系统在肝脏、胰腺、肠道、皮肤等组织中的修复和再生作用,为干细胞治疗、组织工程和再生医学的治疗策略提供新的思路。方法:检索PubMed和Google scholar数据库,检索词为:“5-HT,regeneration,tissue repair,5-HT and tissue repair,brain injury,spinal cord injury,bone reconstruction,liver regeneration,enteric nerve regeneration,tissue fibrosis,pancreatic regeneration,skin repair,inflammation”,按照纳入和排除标准对文献进行筛选,最终纳入118篇文献进行综述分析。结果与结论:①中枢5-羟色胺系统能促进包括脑损伤、脊髓损伤和骨重塑等损伤的细胞再生,并促进相应的组织修复;②外周5-羟色胺系统对包括肝脏、胰腺、肠道、皮肤等组织的修复有积极作用;③5-羟色胺系统在促进组织修复过程中也有不利的一面,例如促进组织器官纤维化和促进炎症,故应谨慎使用。

关键词： 阿尔茨海默病   体质量指数   肌少症   两步孟德尔随机化   中介分析   因果关联  

摘要： 背景:阿尔茨海默病与肌少症相关,但因果关系尚未得到证实。探究老龄化人口中最常见的2个残疾负担疾病——阿尔茨海默病与肌少症的因果关系及可能的中介因素对进一步缓解国内老年人医疗保健成本与社会经济负担具有一定意义。目的:使用孟德尔随机化研究探索普通人群中阿尔茨海默病与肌少症之间的潜在因果关系,并探讨体质量指数在其中的作用。方法:采用基于公开的欧洲人群全基因组关联研究(GWAS)的双样本孟德尔随机化分析来推断因果关系,研究设计采用单变量孟德尔随机化和中介分析。通过综合流行病学单位(IEU)数据库,选择ieu-b-2作为阿尔茨海默病数据集(样本量为63 926),ieu-b-4816作为体质量指数数据集(样本量为99 998),ebi-a-GCST90000027作为四肢瘦体质量数据集(样本量为244 730),ukb-b-7478作为左手握力数据集(样本量为461026),ukb-b-10215作为右手握力数据集(样本量为461089),ukb-b-4711作为步行速度数据集(样本量为459915)。使用逆方差加权作为主要分析方法,并以多效性和异质性分析进行验证,采用Steiger方向性分析验证因果方向的合理性。结果与结论:(1)孟德尔随机化分析提供了阿尔茨海默病预测四肢瘦体质量风险(OR=1.009,95%CI:1.001-1.017,P=0.023)及步行速度(OR=1.010,95%CI:1.003-1.017,P=0.008)的证据,未观察到与握力的相关性;(2)阿尔茨海默病与体质量指数呈负相关(OR=0.893,95%CI:0.811-0.984,P=0.022);体质量指数与四肢瘦体质量呈正相关(OR=1.084,95%CI:1.031-1.141,P=0.002),与步行速度呈负相关(OR=0.975,95%CI:0.969-0.980,P <0.001);(3)中介分析表明阿尔茨海默病与和四肢瘦体质量及步行速度之间的因果关系部分由体质量指数介导,介导的比例分别为50.25%和32.11%;(4)结果表明基于大规模人群的遗传预测阿尔茨海默病是肌少症潜在的危险因素,且体质量指数在其中起到重要中介作用,这提示在临床工作中要关注阿尔茨海默病患者的肌肉状态,同时要对患者进行体质量管理,保持正常高值的体质量指数对阿尔茨海默病患者肌少症的发生具有一定的预防作用。然而,需要进一步的研究来验证该结论对其他种族的适用性。此次研究采用国际公共数据库进行分析,为中国人群阿尔茨海默病与肌少症的相关性研究提供了参考,同时提示体质量指数在其中发挥重要的中介作用,可为国人进一步防治肌少症提供借鉴。

关键词： 牙槽骨缺损   骨再生修复   纳米支架材料   水凝胶   西药   中药   生长因子   干细胞   工程化组织构建  

摘要： 背景:对于牙槽骨缺损的再生修复,研究一种促进牙槽骨再生且具有良好性能的材料,对于治疗牙槽骨缺损有着重要意义。目的:汇总近5年有关牙槽骨缺损再生修复的研究,对新材料和新药物进行分类介绍,从而掌握相关领域的最新进展。方法:以“Alveolar bone,alveolar bone defect,alveolar bone regeneration,mechanism,biomaterials,nanoscaffolds,hydrogels,medications,anti-inflammatory drugs,simvastatin,metformin,traditional Chinese medicine,growth factor,stem cell”为英文关键词在PubMed数据库检索,以“牙槽骨,牙槽骨缺损,牙槽骨再生,机制,生物材料,纳米支架,水凝胶,药物治疗,抗炎药物,辛伐他汀,二甲双胍,中药,生长因子,干细胞”为中文关键词在中国知网进行检索,通过筛选最终共得到117篇文献进行综述分析。结果与结论:生物材料的应用既为牙槽骨再生提供支架结构,也可以作为骨替代物修复骨缺损;西药和中药的局部与全身应用可以控制炎症,促进骨再生;负载有各种生长因子的材料具有成骨作用,可以促进牙槽骨缺损的修复;干细胞组织工程的种子细胞具有成骨、成纤维的作用,可以分化为成骨细胞,生成新生骨质。近几年的研究热衷于对以上几种方法的结合使用,研发出新的具有良好生物相容性、可缓慢释放功能药物或材料,来促进牙槽骨缺损的再生修复。

关键词： 年龄相关性黄斑变性   深静脉血栓形成   孟德尔随机化   因果关联   全基因组关联数据   芬兰数据库   欧洲人群  

摘要： 背景:年龄相关性黄斑变性和深静脉血栓形成可能存在共同的病理生理机制,但缺乏直接关系证据,传统研究受混杂因素和反向因果干扰。目的:基于孟德尔随机化设计方法探讨年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成的因果关系。方法:通过双向两样本孟德尔随机化分析,使用公开的全基因组关联研究获取暴露与结局的单核苷酸多态性,其中从FinnGen数据库获取深静脉血栓形成数据,样本为欧洲人群,样本量为363612例,单核苷酸多态性数量为1048575个;从IEU OpenGWAS项目获取年龄相关性黄斑变性数据,样本为欧洲人群,样本量为105248例,单核苷酸多态性数量为11304110个。使用R 4.4.1软件Two Sample MR包(版本号:0.6.8),采用逆方差加权法评估暴露因素对结局的因果效应,以MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模式法和简单模式法进行敏感性分析评估结果的稳健性;使用“heterogeneity”函数进行异质性检验,使用“horizontal pleiotropy”函数和MR-PRESSO评估水平多效性。采用Cochran’s Q检验判断单核苷酸多态性间是否存在统计学异质性,运用留一法分析单个单核苷酸多态性是否对孟德尔随机化分析结果产生过度影响,绘制漏斗图评估单核苷酸多态性的潜在偏倚,绘制森林图展示单核苷酸多态性对暴露和结果的效应估计以及它们的置信区间,绘制散点图评估单核苷酸多态性的效力与它们对结果估计的因果效应大小之间的关系。结果与结论:正向研究和反向研究均表明年龄相关性黄斑变性与深静脉血栓形成之间没有因果关联(P>0.05)。敏感性分析确证结果可靠稳健,无离群值、异质性和水平多效性,单个单核苷酸多态性未明显影响总体效应估计值。虽基于欧洲人群数据,但对中国生物医学探究复杂疾病关联有方法学借鉴价值。未来应开展多中心大样本研究,精准解析中国人群相关疾病内在联系,为防治策略与临床实践提供依据。

关键词： 自噬   巨噬细胞   胞葬作用   巨噬细胞极化   肺部疾病   炎症  

摘要： 背景:巨噬细胞在肺部疾病的发生和进展过程中发挥关键作用,而自噬在维持巨噬细胞内环境稳态和功能稳定中扮演重要角色。已有研究认为巨噬细胞自噬活性在肺部疾病中具有两面性。目的:通过总结巨噬细胞自噬及与肺部疾病的关系,为靶向巨噬细胞自噬探索肺部疾病的防治策略提供参考依据。方法:检索中国知网、PubMed数据库建库至2024年9月发表的相关文献,中文检索词为“巨噬细胞自噬、胞葬作用、巨噬细胞极化、急性肺损伤、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、哮喘”;英文检索词为“macrophage autophagy,efferocytosis,macrophage polarization,acute lung injury,pneumonia,chronic obstructive pulmonary disease,pulmonary fibrosis,asthma”,依据选择标准对检索结果进行纳入或排除,最终纳入符合标准的100篇文献进行综述。结果与结论:①自噬流受阻诱发巨噬细胞极化失衡并损害其胞葬作用,导致M1型巨噬细胞增多,加重炎症损害。②自噬活性的判断应该以自噬流是否通畅为依据,对自噬降解能力的评价必不可少。部分研究未能全面检测自噬溶酶体降解能力以评估自噬流是否通畅,导致此类研究中所谓肺巨噬细胞自噬在肺部疾病中存在两面性的观点实则与自噬活性的片面判断有关。③不同肺部疾病以及同一疾病的不同发展阶段的病理表现各有差异,激活巨噬细胞自噬对调控急性肺损伤、感染性肺炎、轻度慢性阻塞性肺病、肺纤维化前期以及继发性哮喘等疾病的肺部炎症稳态具有积极作用,但在重度慢性阻塞性肺疾病的纤维化阶段以及肺纤维化进展期,肺巨噬细胞自噬激活加重肺纤维化,体现出巨噬细胞自噬的两面性;过敏性哮喘存在肺常驻巨噬细胞自噬激活和循环血中单核细胞源性浸润巨噬细胞自噬抑制现象,前者与气道狭窄关系密切,后者加重肺炎症紊乱。④因此,明确肺部疾病类型和疾病的进展阶段以及合理评价自噬活性均是今后探讨巨噬细胞自噬活性与疾病关系进而探索疾病治疗策略的重要保障。

关键词： 骨骼肌衰老   运动调控   慢性炎症   线粒体功能   细胞外基质纤维化   脂质递质   卫星细胞  

摘要： 背景:骨骼肌衰老与多种慢性疾病相关,运动被认为是延缓骨骼肌衰老进程的重要手段,但运动干预策略的多机制调控仍需深入探究。目的:通过综述梳理骨骼肌衰老的主要生理变化,以及探讨运动调控骨骼肌衰老的多重机制,为基础研究和临床应用提供理论依据。方法:通过第一作者检索Web of Science、PubMed、Embase、中国知网、万方和维普等数据库,以“骨骼肌衰老,运动调控,慢性炎症,线粒体功能障碍,细胞外基质纤维化,脂质介质,卫星细胞”为中文检索词,以“skeletal muscle aging,sarcopenia,exercise regulation,physical activity,chronic inflammation,inflammaging,mitochondrial dysfunction,extracellular matrix fibrosis,lipid mediators,satellite cells”为英文检索词,检索从各数据库建库至2024年10月的相关文献,包括研究原著、综述等。依据纳入和排除标准筛选文献,纳入95篇文献进行质量评估和数据提取。结果与结论:①骨骼肌衰老的核心表现为肌肉质量、力量和功能下降,与多种生理变化密切相关。肌肉中蛋白质的合成能力下降及降解速率加快,导致了肌肉的萎缩与功能衰退。此外,卫星细胞功能障碍亦被认为是肌肉再生能力减弱的关键因素。线粒体功能异常是导致肌肉疲劳与能量代谢紊乱的另一重要因素,直接影响骨骼肌的代谢活性和耐力表现。慢性炎症反应及细胞外基质纤维化则进一步加剧了肌肉衰老,此类因素相互作用,共同导致了骨骼肌退化。②运动被广泛认为是延缓骨骼肌衰老的重要手段。运动通过调节免疫系统减轻骨骼肌的慢性低度炎症反应,增加抗炎因子分泌并抑制促炎因子表达,进而减缓炎症对肌肉的损害。运动还能够提高线粒体的生物合成和功能,增强肌肉的能量代谢能力,进而提升耐力和力量。此外,运动还通过调节脂质代谢和脂质递质的合成,减少脂肪积累,缓解由脂肪引起的炎症反应,进一步保护骨骼肌。运动的机械刺激作用还促进了细胞外基质的重塑,减少纤维化的发生,改善肌肉的结构和功能。同时,运动激活卫星细胞,增强骨骼肌的再生能力,尤其是力量训练和高强度间歇训练对卫星细胞的激活作用尤为显著。③未来的研究包括开展多中心的大规模临床试验以评估长期运动干预对骨骼肌衰老的综合作用。通过分析基因组学、代谢组学等数据,探索不同个体在运动干预中的反应差异,能够为个性化运动干预提供更为精准的理论依据。除了运动,营养补充、药物治疗等其他干预手段对骨骼肌衰老的影响同样不可忽视,未来的研究应探索运动与这些干预手段的联合使用,以期达到更为显著的效果。

关键词： 骨关节炎   雷公藤甲素   网络药理学   炎症   关节软骨   基质金属蛋白酶13   核因子κB信号通路   工程化组织构建  

摘要： 背景:骨关节炎是一种具有致残性的慢性关节退化性疾病,以持续性炎症和软骨破坏为主要病理特征。雷公藤甲素可用于治疗各种慢性关节疾病,但雷公藤甲素治疗骨关节炎的作用机制尚未明确。目的:通过网络药理学筛选雷公藤甲素治疗骨关节炎的有效靶点,并利用骨关节炎模型探讨雷公藤甲素对骨关节炎的治疗效果。方法:利用网络药理学预测雷公藤甲素治疗骨关节炎的潜在靶点和信号通路,之后应用分子对接技术对核心靶点进行验证。采用前交叉韧带横断术建立大鼠骨关节炎模型,造模8周后予雷公藤甲素及玻璃酸钠关节腔注射给药6周。干预6周后进行苏木精-伊红染色及番红O-固绿染色观察大鼠膝关节病理变化;ELISA法检测大鼠血清中炎症因子的水平;免疫组织化学染色法检测大鼠关节软骨中蛋白聚糖、含Ⅰ型血小板反应蛋白的解聚素金属蛋白酶5、Ⅱ型胶原蛋白、基质金属蛋白酶13的蛋白表达。结果与结论:(1)网络药理学结果表明,雷公藤甲素的作用靶点可能与抑制白细胞介素6、肿瘤坏死因子ɑ、白细胞介素1β、基质金属蛋白酶9等因子的释放,及NF-κB/JAK2-STAT3信号通路的过度活化相关;(2)雷公藤甲素可减轻骨关节炎大鼠的关节肿胀程度;改善关节软骨组织病理状态,维持软骨结构;降低骨关节炎大鼠血清中白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶3的水平;减少关节软骨中基质金属蛋白酶13和含Ⅰ型血小板反应蛋白的解聚素金属蛋白酶5的蛋白表达,增加软骨中Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的表达,达到保护软骨的作用。

关键词： 颈痛   上斜方肌   体外冲击波   运动控制   触发点   炎症   颈横动脉   工程化组织构建  

摘要： 背景:慢性非特异性颈痛的发病率高且病因不明,肌筋膜疼痛与颈部深屈肌萎缩是关键因素。体外冲击波治疗能够改善微循环、缓解局部疼痛,并对颈椎退行性发展具有延缓作用;运动控制训练可显著改善颈部肌力与耐力、减轻颈部疼痛,两种方法单独应用的效果有限。目的:探讨上斜方肌处体外冲击波联合运动控制训练对慢性非特异性颈痛的治疗效果。方法:在沈阳体育学院招募慢性非特异性颈痛患者42例,均为男性,采用随机数字表法随机分3组干预:冲击波组(n=14)进行上斜方肌处体外冲击波干预,每周1次,每次10-15 min,共干预4周;训练组(n=14)进行运动控制训练,每周3次,每次40-50 min,共治疗4周;联合组(n=14)进行上斜方肌处体外冲击波干预联合运动控制训练,共干预4周。干预前及干预1,4周后,评估患者疼痛、颈椎功能,检测上斜方肌厚度、血流动力学参数及血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平。结果与结论:①与干预前比较,3组干预1,4周后的目测类比评分与颈部功能障碍指数均降低(P<0.05);干预1,4周后,联合组目测类比评分与颈部功能障碍指数均低于冲击波组、训练组(P<0.05);②与干预前比较,训练组、联合组干预4周后的上斜方肌厚度增加(P<0.05);联合组干预4周后的上斜方肌厚度大于冲击波组、训练组(P<0.05);③与干预前比较,冲击波组、联合组干预1,4周后的颈横动脉上升段收缩期峰值速度升高(P<0.05)、阻力指数降低(P<0.05),训练组干预4周后的颈横动脉上升段收缩期峰值速度升高(P<0.05)、阻力指数降低(P<0.05);干预1,4周后,联合组颈横动脉上升段收缩期峰值速度高于冲击波组、训练组(P<0.05),阻力指数低于冲击波组、训练组(P<0.05);④与干预前比较,冲击波组、联合组干预1,4周后的白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平降低(P<0.05),训练组干预4周后的白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平降低(P<0.05);干预1,4周后,联合组白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平低于冲击波组、训练组(P<0.05);⑤结果表明,体外冲击波联合运动控制训练治疗慢性非特异性颈痛可显著减轻疼痛、改善颈部功能,作用机制可能为促进触发点处血流速度、降低血流阻力、降低血清白细胞介素6与肿瘤坏死因子α水平、增加上斜方肌厚度。